Введение в четвертый желудочек ингибитора иммунных контрольных точек (ниволумаба) и метотрексата или 5-азацитидина при рецидивирующей медуллобластоме, эпендимоме и других злокачественных новообразованиях ЦНС.

Критерии включения:

• Возраст 1–80 лет на момент рецидива или прогрессирования.
• Минимальная масса тела 10 кг.
• Диагноз: Пациенты с гистологически подтвержденной медуллобластомой, эпендимомой с рецидивом или прогрессированием в любом отделе головного мозга и/или позвоночника. Пациенты также имеют право на участие в программе, если у них есть рефрактерное заболевание, которое будет определяться как остаточная опухоль, которая не была полностью очищена, несмотря на предшествующее лечение. Чтобы иметь право на участие в программе, заболевание пациента должно возникнуть или рецидивировать в задней черепной ямке головного мозга. Пациенты со злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС), помимо медуллобластомы и эпендимомы, также могут участвовать в программе, если у них есть рецидивирующее или рефрактерное заболевание задней черепной ямки.
• У пациента должна быть измеримая или поддающаяся оценке опухоль по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и всего позвоночника. Если у пациента нет измеримой или поддающейся оценке опухоли после операции по резекции и установке катетера, инфузии будут проводиться до тех пор, пока при последующих МРТ не появится измеримая или поддающаяся оценке опухоль. Пациенты, у которых после хирургической резекции нет измеримого или поддающегося оценке заболевания, не могут получать другие системные или внутрижелудочковые методы лечения и остаются в исследовании. Если пациенты или их опекуны решат продолжить в это время дополнительную системную или внутрижелудочковую терапию, пациенты будут исключены из исследования. Если пациенты не получают дополнительную системную или внутрижелудочковую терапию и заболевание можно измерить или оценить при последующих визуализирующих исследованиях, то инфузии могут проводиться в соответствии с протоколом исследования.
• Имплантированный катетер в полость опухоли четвертого желудочка или задней ямки, прикрепленный к устройству доступа к желудочкам, или согласие на его установку.
• Пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противораковой терапии не менее чем за 21 день до включения в исследование или не менее чем за 42 дня, если нитромочевина.
• Для пациентов, получающих биологические или исследуемые препараты (противоопухолевые препараты), последняя доза должна быть получена как минимум за 7 дней до включения в исследование. Для агентов, у которых зарегистрированы нежелательные явления, возникшие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за пределы времени, в течение которого известно, что такие явления происходят.
• Для пациентов, получающих лечение моноклональными антителами и агентами с длительным периодом полувыведения, последняя доза препарата должна быть получена как минимум за 28 дней до включения в исследование.
• Для пациентов, получающих терапию иммунными эффекторными клетками (IEC) (например, Т-клетками химерного антигенного рецептора (CAR)), вирусную терапию или клеточную терапию, пациенты должны были пройти терапию за ≥ 3 месяцев до включения в исследование. Пациенты, получившие аллогенную трансплантацию стволовых клеток, должны подождать не менее 6 месяцев до включения в исследование при отсутствии признаков активной реакции «трансплантат против хозяина». Пациенты, получившие трансплантацию аутологичных стволовых клеток, должны подождать не менее 3 месяцев с момента трансплантации, чтобы зарегистрироваться.
• Пациенты должны были получить последнюю часть стандартной предварительной лучевой терапии за ≥ 3 месяцев до включения в исследование и ≥ 28 дней для паллиативной лучевой терапии.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель, по мнению главного исследователя.
• Оценка Лански 50 или выше, если возраст ≤16 лет, или оценка Карновского 50 или выше, если возраст > 16 лет.
• Пациенты должны оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1,0 x 10^9 клеток/л
• Тромбоциты > 50 x 10^9 клеток/л (без поддержки, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней)
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (можно переливание крови)
• Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН)
• тест протромбинового времени с международным нормализованным соотношением (ПВ/МНО), частичным тромбопластиновым временем (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) [сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT)] и аспартатаминотрансфераза (AST) [сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)] < 3 x институциональная верхняя граница нормы (ULN)
• Альбумин ≥ 3 г/дл
• Нормальный уровень креатинина для возраста согласно больничным или внелабораторным стандартам. Если уровень креатинина выходит за пределы нормального диапазона, то для пациентов в возрасте > 25 лет будет выполнен расчет ЭПИ хронической болезни почек (ХБП). Пациенты старше 25 лет с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) > 60 мл/мин/1,73 м2. будут иметь право на участие, а пациентам, которые не соответствуют этому стандарту, потребуется консультация нефролога для определения безопасности участия. Для пациентов в возрасте от 1 до 25 лет, у которых креатинин выходит за пределы нормального диапазона, будет выполнен расчет хронической болезни почек (ХБП) — U25. Пациенты в возрасте от 1 до 25 лет с рСКФ > 40 мл/мин/1,73 м2. будут иметь право на участие, а пациентам, которые не соответствуют этому стандарту, потребуется консультация нефролога для определения безопасности участия.
• Пациент или законный представитель пациента, родитель(и) или опекун, способный предоставить письменное информированное согласие.
• Пациентки детородного возраста и их родители будут проинформированы о том, что беременность является критерием исключения из исследования. Пациенты мужского пола будут проинформированы о необходимости использования презервативов, если они ведут активную половую жизнь. Пациенткам-женщинам будет рекомендовано использовать противозачаточные средства для предотвращения беременности, если они ведут активную половую жизнь, включая мужские или женские презервативы, оральные контрацептивы, противозачаточные инъекции или другие формы контрацепции, рекомендованные врачом первичной медико-санитарной помощи или акушером/гинекологом.

Критерий исключения:

• Зачислен на другой протокол лечения
• Пациент в настоящее время получает кортикостероиды, от которых нельзя отказаться по крайней мере за неделю до первой инфузии ниволумаба.
• Признаки невылеченной инфекции
• Беременные или кормящие женщины
• Пациент, перенесший аллогенную трансплантацию стволовых клеток