Vierde ventriculaire toediening van immuuncheckpointremmer (nivolumab) en methotrexaat of 5-azacytidine voor recidiverend medulloblastoom, ependymoom en andere kwaadaardige aandoeningen van het centrale zenuwstelsel

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 1 - 80 jaar op het moment van recidief of progressie
• Minimaal lichaamsgewicht van 10 kilogram
• Diagnose: Patiënten met histologisch geverifieerd medulloblastoom, ependymoom, met recidief of progressie waar dan ook in de hersenen en/of wervelkolom. Patiënten komen ook in aanmerking als ze een refractaire ziekte hebben, die wordt gedefinieerd als een resterende tumor die ondanks eerdere behandelingen niet volledig is verdwenen. Om in aanmerking te komen, moet de ziekte van de patiënt zijn ontstaan ​​of opnieuw zijn ontstaan ​​in de achterste fossa van de hersenen. Patiënten met maligniteiten van het centrale zenuwstelsel (CZS) naast medulloblastoom en ependymoom komen ook in aanmerking als ze een recidiverende of refractaire ziekte in de achterste fossa hebben
• De patiënt moet een meetbare of evalueerbare tumor hebben, zoals beoordeeld door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen en de totale wervelkolom. Als de patiënt na een operatie voor resectie en katheterplaatsing geen meetbare of evalueerbare tumor heeft, zullen de infusies worden uitgesteld totdat er op daaropvolgende MRI-scans een meetbare of evalueerbare tumor aanwezig is. Patiënten zonder meetbare of evalueerbare ziekte na chirurgische resectie kunnen geen andere systemische of intraventriculaire therapieën krijgen en blijven in studie. Als patiënten of hun voogden ervoor kiezen om gedurende deze periode aanvullende systemische of intraventriculaire therapieën te volgen, worden de patiënten uit het onderzoek verwijderd. Als patiënten geen aanvullende systemische of intraventriculaire therapieën krijgen en de ziekte meetbaar of evalueerbaar is bij daaropvolgende beeldvormende onderzoeken, kunnen de infusies plaatsvinden volgens het onderzoeksprotocol.
• Een geïmplanteerde katheter in de tumorholte van het vierde ventrikel of de achterste fossa, bevestigd aan een ventriculair toegangsapparaat of een afspraak om er een te laten plaatsen.
• Patiënten moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve antikankertherapie ten minste 21 dagen voorafgaand aan de inschrijving hebben gekregen, of ten minste 42 dagen als nitrosourea
• Voor patiënten die biologische of onderzoeksagentia (antineoplastische middelen) krijgen, moet de laatste dosis ten minste 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek zijn ontvangen. Voor middelen waarbij bijwerkingen bekend zijn die langer dan 7 dagen na toediening optreden, moet deze periode worden verlengd tot voorbij de tijd waarin bekend is dat dergelijke gebeurtenissen optreden.
• Voor patiënten die een behandeling met monoklonale antilichamen krijgen en middelen met verlengde halfwaardetijden moet de laatste dosis van het middel ten minste 28 dagen vóór deelname aan het onderzoek zijn ontvangen.
• Voor patiënten die Immune Effector Cell (IEC)-therapie (bijv. chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen), virale therapie of cellulaire therapie krijgen, moeten patiënten ≥ 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek therapie hebben gekregen. Patiënten die allogene stamceltransplantaties hebben ondergaan, moeten ten minste 6 maanden wachten vóór inschrijving zonder bewijs van actieve graft-versus-hostziekte. Patiënten die een autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan, moeten na de transplantatie ten minste drie maanden wachten voordat ze kunnen worden ingeschreven.
• Patiënten moeten hun laatste fractie van de standaard voorafgaande bestraling ≥ 3 maanden vóór inschrijving en ≥ 28 dagen voor palliatieve bestraling hebben ontvangen.
• Levensverwachting van minimaal 12 weken naar het oordeel van de hoofdonderzoeker
• Lansky-score van 50 of hoger als ≤16 jaar oud of Karnofsky-score van 50 of hoger als> 16 jaar oud
• Patiënten moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie tegen kanker
• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• Absoluut aantal neutrofielen > 1,0 x 10^9 cellen/l
• Bloedplaatjes > 50 x 10^9 cellen/l (niet ondersteund, gedefinieerd als geen bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen)
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl (kan transfusies krijgen)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• protrombinetijdtest met een internationaal genormaliseerde ratio (PT/INR), partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Alanine-aminotransferase (ALT) [serum glutamine-pyruvine transaminase (SGPT)] en aspartaat aminotransferase (AST) [serum glutamine-oxaalazijn transaminase (SGOT)] < 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Albumine ≥ 3 g/dl
• Normaal creatinineniveau voor de leeftijd volgens ziekenhuis- of externe laboratoriumnormen. Als de creatinine buiten het normale bereik ligt, wordt de epiberekening voor chronische nierziekte (CKD) uitgevoerd voor patiënten ouder dan 25 jaar. Patiënten zijn ouder dan 25 jaar en hebben een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) > 60 ml/min/1,73m2 komen in aanmerking en patiënten die niet aan deze norm voldoen, hebben overleg met een nefroloog nodig om de veiligheid van inschrijving te bepalen. Voor patiënten in de leeftijd van 1 tot 25 jaar met een creatinine buiten het normale bereik, wordt een berekening van chronische nierziekte (CKD)-U25 uitgevoerd. Patiënten van 1 tot 25 jaar met eGFR > 40 ml/min/1,73m2 komen in aanmerking en patiënten die niet aan deze norm voldoen, hebben overleg met een nefroloog nodig om de veiligheid van inschrijving te bepalen.
• Patiënt of wettelijke vertegenwoordiger, ouder(s) of voogd van de patiënt die schriftelijke geïnformeerde toestemming kan geven.
• Patiënten in de vruchtbare leeftijd en hun ouders zullen worden geïnformeerd dat zwangerschap een uitsluitingscriterium voor het onderzoek is. Mannelijke patiënten zullen worden geïnformeerd dat ze condooms moeten gebruiken als ze seksueel actief zijn. Vrouwelijke patiënten wordt geadviseerd anticonceptiemiddelen te gebruiken om zwangerschap te voorkomen als ze seksueel actief zijn, waaronder mannelijke of vrouwelijke condooms, orale anticonceptiva, anticonceptie-injecties of andere vormen van anticonceptie die worden geadviseerd door een huisarts of verloskundige/gynaecoloog.

Uitsluitingscriteria:

• Ingeschreven in een ander behandelprotocol
• De patiënt krijgt momenteel corticosteroïden die niet ten minste één week vóór de eerste Nivolumab-infusie kunnen worden afgebouwd
• Bewijs van onbehandelde infectie
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Patiënt die een allogene stamceltransplantatie heeft ondergaan