Čtvrté ventrikulární podání inhibitoru imunitního kontrolního bodu (nivolumab) a metotrexátu nebo 5-azacytidinu pro recidivující meduloblastom, ependymom a další malignity CNS

Kritéria pro zařazení:

• Věk 1 - 80 let v době recidivy nebo progrese
• Minimální tělesná hmotnost 10 kilogramů
• Diagnóza: Pacienti s histologicky verifikovaným meduloblastomem, ependymomem, s recidivou nebo progresí kdekoli v mozku a/nebo páteři. Pacienti jsou také způsobilí, pokud mají refrakterní onemocnění, které bude definováno jako reziduální nádor, který nebyl zcela vyléčen navzdory předchozí léčbě. Aby bylo vhodné, musí nemoc pacientů pocházet nebo se opakovat v zadní jámě mozku. Pacienti s malignitami centrálního nervového systému (CNS) kromě meduloblastomu a ependymomu jsou také způsobilí, pokud mají recidivující nebo refrakterní onemocnění v zadní jámě
• Pacient musí mít buď měřitelný, nebo hodnotitelný nádor, jak bylo hodnoceno magnetickou rezonancí (MRI) mozku a celé páteře. Pokud pacient po chirurgickém zákroku pro resekci a zavedení katétru nemá měřitelný nebo hodnotitelný nádor, budou infuze zadrženy, dokud nebude měřitelný nebo hodnotitelný nádor na následujících MRI skenech. Pacienti bez měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění po chirurgické resekci nemohou dostávat jiné systémové nebo intraventrikulární terapie a zůstávají ve studii. Pokud se pacienti nebo jejich opatrovníci během této doby rozhodnou pro další systémové nebo intraventrikulární terapie, budou pacienti ze studie vyřazeni. Pokud pacienti nedostávají další systémové nebo intraventrikulární terapie a onemocnění je měřitelné nebo hodnotitelné v následných zobrazovacích studiích, pak mohou infuze pokračovat podle protokolu studie.
• Implantovaný katétr ve čtvrté komoře nebo dutině tumoru zadní jámy připojený k zařízení pro přístup do komory nebo souhlas s jeho umístěním.
• Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové léčby alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud jde o nitrosomočovinu
• U pacientů, kteří dostávají biologická nebo zkoumaná činidla (antineoplastika), musí být poslední dávka podána alespoň 7 dní před zařazením do studie. U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky, které se vyskytnou déle než 7 dní po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k takovým příhodám dochází.
• U pacientů, kteří dostávají léčbu monoklonálními protilátkami a přípravky s prodlouženým poločasem, musí být poslední dávka přípravku podána alespoň 28 dní před zařazením do studie
• U pacientů, kteří dostávají terapii imunitními efektorovými buňkami (IEC) (např. T-buňky chimérického antigenního receptoru (CAR)), virovou terapii nebo buněčnou terapii, musí pacienti podstoupit terapii ≥ 3 měsíce před zařazením do studie. Pacienti, kteří dostali alogenní transplantaci kmenových buněk, musí před zařazením počkat alespoň 6 měsíců bez známek aktivní reakce štěpu proti hostiteli. Pacienti, kteří dostali autologní transplantaci kmenových buněk, musí se zařazením počkat alespoň 3 měsíce od transplantace.
• Pacienti musí podstoupit poslední část standardního ozařování předem ≥ 3 měsíce před zařazením a ≥ 28 dní u paliativního ozařování.
• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů podle názoru hlavního výzkumníka
• Lanskyho skóre 50 nebo vyšší, pokud je ≤ 16 let, nebo Karnofského skóre 50 nebo vyšší, pokud je > 16 let
• Pacienti se musí zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové chemoterapie
• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů > 1,0 x 10^9 buněk/l
• Krevní destičky > 50 x 10^9 buněk/l (nepodporováno, definováno jako žádná transfuze destiček do 7 dnů)
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (může dostávat transfuze)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• test protrombinového času s mezinárodním normalizovaným poměrem (PT/INR), parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) [sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT)] a aspartátaminotransferáza (AST) [sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)] < 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Albumin ≥ 3 g/dl
• Normální hladina kreatininu pro věk podle nemocničních nebo mimolaboratorních standardů. Pokud je kreatinin mimo normální rozmezí, pak se pro pacienty ve věku > 25 let provede výpočet-epi chronického onemocnění ledvin (CKD). Pacienti ve věku > 25 let s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2 budou způsobilí a pacienti, kteří nesplňují tento standard, vyžadují konzultaci s nefrologem k určení bezpečnosti zařazení. U pacientů ve věku 1 až 25 let s kreatininem mimo normální rozmezí bude proveden výpočet chronického onemocnění ledvin (CKD)--U25. Pacienti ve věku 1 až 25 let s eGFR > 40 ml/min/1,73 m2 budou způsobilí a pacienti, kteří nesplňují tento standard, vyžadují konzultaci s nefrologem k určení bezpečnosti zařazení.
• Pacient nebo jeho zákonný zástupce, rodič (rodiče) nebo opatrovník, který je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Pacienti ve fertilním věku a jejich rodiče budou informováni, že těhotenství je vylučovacím kritériem studie. Mužští pacienti budou informováni, aby používali kondomy, pokud jsou sexuálně aktivní. Pacientkám bude doporučeno používat antikoncepci k zabránění otěhotnění, pokud jsou sexuálně aktivní, včetně mužských nebo ženských kondomů, perorální antikoncepce, antikoncepční injekce nebo jiné formy antikoncepce doporučené lékařem primární péče nebo porodníkem/gynekologem.

Kritéria vyloučení:

• Zařazen do jiného léčebného protokolu
• Pacient v současné době dostává kortikosteroidy, které nelze vysadit alespoň týden před první infuzí nivolumabu
• Důkaz neléčené infekce
• Těhotné nebo kojící ženy
• Pacient, který podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk