Cuarta administración ventricular de un inhibidor del punto de control inmunológico (Nivolumab) y metotrexato o 5-azacitidina para el meduloblastoma, el ependimoma y otras neoplasias malignas del SNC recurrentes

Criterios de inclusión:

• Edad 1 - 80 años en el momento de la recurrencia o progresión
• Peso corporal mínimo de 10 kilogramos.
• Diagnóstico: Pacientes con meduloblastoma, ependimoma verificado histológicamente, con recurrencia o progresión en cualquier parte del cerebro y/o columna. Los pacientes también son elegibles si tienen una enfermedad refractaria, que se definirá como un tumor residual que no ha desaparecido por completo a pesar de los tratamientos anteriores. Para ser elegible, la enfermedad de los pacientes debe haberse originado o recurrido en la fosa posterior del cerebro. Los pacientes con neoplasias malignas del sistema nervioso central (SNC), además del meduloblastoma y el ependimoma, también son elegibles si tienen enfermedad recurrente o refractaria en la fosa posterior.
• El paciente debe tener un tumor medible o evaluable según lo evaluado mediante resonancia magnética (MRI) del cerebro y la columna vertebral total. Si el paciente no tiene un tumor medible o evaluable después de la cirugía de resección y colocación del catéter, las infusiones se suspenderán hasta que haya un tumor medible o evaluable en exploraciones de resonancia magnética posteriores. Los pacientes sin enfermedad medible o evaluable después de la resección quirúrgica no pueden recibir otras terapias sistémicas o intraventriculares y permanecen en el estudio. Si los pacientes o sus tutores deciden seguir terapias sistémicas o intraventriculares adicionales durante este tiempo, los pacientes serán eliminados del estudio. Si los pacientes no reciben terapias sistémicas o intraventriculares adicionales y la enfermedad es medible o evaluable en estudios de imágenes posteriores, las infusiones pueden realizarse de acuerdo con el protocolo del estudio.
• Un catéter implantado en el cuarto ventrículo o en la cavidad tumoral de la fosa posterior conectado a un dispositivo de acceso ventricular o acuerdo para que se le coloque uno.
• Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerígena mielosupresora conocida al menos 21 días antes de la inscripción o al menos 42 días si se trata de nitrosourea.
• Para los pacientes que reciben agentes biológicos o en investigación (antineoplásicos), la última dosis debe haberse recibido al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren dichos eventos.
• Para los pacientes que reciben tratamiento con anticuerpos monoclonales y agentes con vidas medias prolongadas, la última dosis del agente debe haberse recibido al menos 28 días antes de la inscripción en el estudio.
• Para los pacientes que reciben terapia con células efectoras inmunitarias (IEC) (p. ej., células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), terapia viral o terapia celular, los pacientes deben haber recibido terapia ≥ 3 meses antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que hayan recibido alotrasplantes de células madre deben esperar al menos 6 meses antes de la inscripción sin evidencia de enfermedad injerto contra huésped activa. Los pacientes que hayan recibido autotrasplantes de células madre deben esperar al menos 3 meses desde el trasplante para inscribirse.
• Los pacientes deben haber recibido su última fracción de radiación inicial estándar ≥ 3 meses antes de la inscripción y ≥ 28 días para radiación paliativa.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas en opinión del investigador principal.
• Puntuación de Lansky de 50 o más si tiene ≤16 años o puntuación de Karnofsky de 50 o más si tiene> 16 años
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena previa.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1,0 x 10^9 células/l
• Plaquetas > 50 x 10^9 células/l (sin soporte, definido como ninguna transfusión de plaquetas en 7 días)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (puede recibir transfusiones)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• prueba de tiempo de protrombina con índice normalizado internacional (PT/INR), tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) [transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT)] y aspartato aminotransferasa (AST) [transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)] < 3 x límite superior normal institucional (LSN)
• Albúmina ≥ 3 g/dL
• Nivel de creatinina normal para la edad según estándares hospitalarios o de laboratorio externo. Si la creatinina está fuera del rango normal, se realizará un cálculo de epi de enfermedad renal crónica (ERC) para pacientes mayores de 25 años. Pacientes de edad > 25 años con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 60 ml/min/1,73 m2 serán elegibles y los pacientes que no cumplan con este estándar requerirán una consulta con un nefrólogo para determinar la seguridad de la inscripción. Para pacientes de 1 a 25 años con creatinina fuera del rango normal, se realizará el cálculo de enfermedad renal crónica (ERC): U25. Pacientes de 1 a 25 años con eGFR > 40 ml/min/1,73 m2 serán elegibles y los pacientes que no cumplan con este estándar requerirán una consulta con un nefrólogo para determinar la seguridad de la inscripción.
• Paciente o representante legal del paciente, padre(s) o tutor capaz de proporcionar su consentimiento informado por escrito.
• Se informará a los pacientes en edad fértil y a sus padres que el embarazo es un criterio de exclusión para el estudio. Se informará a los pacientes masculinos que utilicen condones si son sexualmente activos. Se recomendará a las pacientes femeninas que utilicen anticonceptivos para prevenir el embarazo si son sexualmente activas, incluidos condones masculinos o femeninos, anticonceptivos orales, inyecciones anticonceptivas u otras formas de anticoncepción recomendadas por un médico de atención primaria o un obstetra/ginecólogo.

Criterio de exclusión:

• Inscrito en otro protocolo de tratamiento.
• Actualmente, el paciente está recibiendo corticosteroides que no se pueden suspender al menos una semana antes de la primera infusión de Nivolumab.
• Evidencia de infección no tratada
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Paciente que ha tenido un trasplante alogénico de células madre.