Zerebrale Autoregulation, Gehirnperfusion und neurokognitive Ergebnisse nach traumatischer Hirnverletzung (CAPCOG-TBI)

Nichttödliche traumatische Hirnverletzungen (TBI) sind eine der Hauptursachen für Behinderungen bei Erwachsenen und verursachen für die US-Bevölkerung geschätzte wirtschaftliche Kosten von etwa 40,6 Milliarden US-Dollar. Die Lebensqualität von TBI-Überlebenden hängt stark vom Ausmaß der kognitiven Erholung nach einer Verletzung ab. Bemerkenswert ist, dass etwa 65 % der Überlebenden einer mittelschweren bis schweren traumatischen Hirnverletzung (msTBI) noch Jahre nach der Verletzung unter kognitiven Symptomen wie Gedächtnisstörungen, langsamer Verarbeitungsgeschwindigkeit und schlechter Aufmerksamkeit leiden, wobei die individuelle Variabilität groß ist. Epidemiologische Studien legen auch nahe, dass TBI ein Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit (AD) und AD-bedingte Demenzerkrankungen (ADRD) ist. Das weitere Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen, durch die SHT zum fortschreitenden kognitiven Verfall/Demenz beiträgt, ist eine wichtige Forschungspriorität des NIH.

Obwohl TBI und ADRD unterschiedliche Ursachen haben, deuten immer mehr Hinweise darauf hin, dass sowohl bei TBI als auch bei ADRD eine zerebrovaskuläre Dysfunktion auftritt. Beeinträchtigte zerebrale Autoregulation (CA) und Minderdurchblutung des Gehirns sind nach akutem Schädel-Hirn-Trauma gut dokumentiert und gehen mit ungünstigen funktionellen Ergebnissen nach 6 Monaten einher. Unsere jüngsten Studien und andere, die multimodale hämodynamische und bildgebende Ansätze verwenden, haben gezeigt, dass eine beeinträchtigte CA und eine Minderdurchblutung des Gehirns auch Jahre nach der Verletzung bei chronischem Schädel-Hirn-Trauma auftreten und mit einer schlechten kognitiven Leistung verbunden sind. Auf dem ADRD-Gipfel 2019 wurden weitere Studien gefordert, um die vaskulären Beiträge zur fortschreitenden kognitiven Beeinträchtigung/Demenz nach Schädel-Hirn-Trauma zu verstehen und nicht-invasive Diagnoseansätze zu entwickeln. Die folgenden wichtigen Fragen müssen noch geklärt werden: 1) Welche Auswirkungen hat eine zerebrovaskuläre Dysfunktion nach einem akuten Schädel-Hirn-Trauma auf die kurz- und langfristigen kognitiven Ergebnisse? 2) Welcher zeitliche Zusammenhang besteht zwischen der Wiederherstellung der zerebrovaskulären Funktion und dem kognitiven Ergebnis nach TBI? und 3) Gibt es einen Zusammenhang zwischen Veränderungen der zerebrovaskulären Funktion und der Neurodegeneration nach TBI, wie anhand von Veränderungen des Gehirnvolumens und der axonalen Integrität beurteilt?

Das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags besteht darin, festzustellen, ob akute, subakute und chronische zerebrovaskuläre Dysfunktionen, gemessen durch CA und Gehirnperfusion nach msTBI, mit kognitiven Ergebnissen und Neurodegeneration nach 12 Monaten verbunden sind. Wir gehen davon aus, dass der Grad der zerebrovaskulären Dysfunktion, der im akuten Stadium (<1 Woche nach der Verletzung) beurteilt wird, und ihre schlechte Genesung im ersten Jahr mit schlechten kognitiven Ergebnissen, einem Verlust des Gehirnvolumens und einer axonalen Schädigung 12 Monate nach der Verletzung verbunden sind. Wir schlagen eine Längsschnittstudie mit 100 Erwachsenen vor, die einen einzigen msTBI19 erlitten hatten, und 30 Kontrollpersonen mit ausschließlich orthopädischem Trauma. Das primäre kognitive Ergebnis ist der Fluid-Composite-Score der NIH Toolbox Cognitive Battery (NIH_TB) 12 Monate nach der Verletzung. Zu den sekundären klinischen Ergebnissen zählen der Glasgow Outcome Score-Extended (GOSE) und die Lebensqualität bei traumatischen Hirnverletzungen (TBI-QOL). Der Volumenverlust des Gehirns und die axonale Integrität werden mittels MRT beurteilt. Unser Team verfügt über komplementäre Fachkenntnisse und Forschungserfahrung in der klinischen TBI-Versorgung, kognitiven Ergebnissen nach TBI, Alterung/Demenz, zerebrovaskulärer Physiologie und Neuroimaging, um dieses Projekt erfolgreich durchzuführen.

Ziel 1: Bestimmung der Zusammenhänge zwischen zerebrovaskulärer Dysfunktion, die im akuten Stadium von msTBI (< 1 Woche nach der Verletzung) beurteilt wurde, und dem kognitiven Ergebnis nach 1 Jahr. Wir werden dynamische CA und Gehirnperfusion mithilfe nicht-invasiver multimodaler Ansätze messen, einschließlich 2D-Duplex-Ultraschall für den zerebralen Blutfluss (CBF), transkranieller Doppler (TCD) für CBF-Geschwindigkeit (CBFV) und Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) für regionales Hirngewebe Sauerstoffversorgung und arterielle Fingerphotoplethysmographie zur Messung des arteriellen Blutdrucks (ABP) von Schlag zu Schlag. CA wird durch dynamische Veränderungen des ABP und CBFV sowie der Sauerstoffversorgung des Gehirngewebes quantifiziert. Wir gehen davon aus, dass der Grad der zerebrovaskulären Dysfunktion im akuten Stadium einer Hirnverletzung umgekehrt mit 1) der kognitiven Leistung und 2) dem GOSE- und TBI-QOL-Score ein Jahr nach der Verletzung zusammenhängt.

Ziel 2: Bestimmung der zeitlichen Zusammenhänge zwischen der Wiederherstellung der zerebrovaskulären Funktion und den kognitiven Ergebnissen nach msTBI. Dynamische CA und Gehirnperfusion werden 3, 6 und 12 Monate nach der Verletzung gemessen. Wir gehen davon aus, dass das Ausmaß der Wiederherstellung der zerebrovaskulären Funktion nach einem Schädel-Hirn-Trauma zeitlich mit 1) den kognitiven Ergebnissen und 2) dem GOSE- und TBI-QOL-Score ein Jahr nach der Verletzung zusammenhängt.

Ziel 3: Bestimmung der zeitlichen Zusammenhänge der akuten zerebrovaskulären Dysfunktion und ihrer Erholung mit den bildgebenden Biomarkern der Neurodegeneration nach msTBI. Wir werden 3 Monate und 12 Monate nach der Verletzung modernste MRT-Studien zur Gehirnstruktur und -funktion durchführen. Zu den Biomarkern für die Bildgebung des Gehirns gehören das gesamte und regionale Gehirnvolumen sowie die axonale Integrität der weißen Substanz. Wir gehen davon aus, dass der Schweregrad einer akuten zerebrovaskulären Dysfunktion und deren schlechte Genesung mit einem Verlust des Gehirnvolumens und einer axonalen Schädigung verbunden sind und dass die Zusammenhänge zwischen zerebrovaskulärer Dysfunktion und dem kognitiven Ergebnis nach TBI durch strukturelle Veränderungen des Gehirns vermittelt werden.

Die Ergebnisse dieser Studie werden unser Verständnis der zerebrovaskulären Beiträge zu kognitiven und funktionellen Ergebnissen nach TBI verbessern. Diese Studie wird auch das dringend benötigte Wissen über mögliche pharmakologische und nicht-pharmakologische Therapien liefern, die auf die zerebrovaskuläre Funktion abzielen, um die Kognition zu verbessern und die Neurodegeneration nach TBI zu verlangsamen.