Cerebrale autoregulatie, hersenperfusie en neurocognitieve resultaten na traumatisch hersenletsel (CAPCOG-TBI)

Niet-fataal traumatisch hersenletsel (TBI) is een belangrijke oorzaak van invaliditeit bij volwassenen, met geschatte economische kosten van ongeveer $40,6 miljard voor de Amerikaanse bevolking. De kwaliteit van leven van overlevenden van traumatisch hersenletsel is sterk afhankelijk van de mate van cognitief herstel na het letsel. Merk op dat ongeveer 65% van de overlevenden van matig tot ernstig traumatisch hersenletsel (msTBI) nog steeds cognitieve symptomen ervaart, waaronder een verminderd geheugen, een trage verwerkingssnelheid en een slechte aandachtsspanne jaren na het letsel, met een brede individuele variabiliteit. Epidemiologische studies suggereren ook dat TBI een risicofactor is voor de ziekte van Alzheimer (AD) en AD-gerelateerde dementieën (ADRD). Een beter begrip van de pathofysiologische mechanismen waarmee TBI bijdraagt ​​aan progressieve cognitieve achteruitgang/dementie is een prominente onderzoeksprioriteit voor de NIH.

Hoewel TBI en ADRD verschillende etiologieën hebben, wijst steeds meer bewijs erop dat cerebrovasculaire dysfunctie voorkomt bij zowel TBI als ADRD. Verminderde cerebrale autoregulatie (CA) en hypoperfusie van de hersenen zijn goed gedocumenteerd na acuut hersenletsel, die geassocieerd zijn met ongunstige functionele resultaten na 6 maanden. Onze recente onderzoeken en andere onderzoeken waarbij gebruik wordt gemaakt van multimodale hemodynamische en beeldvormende benaderingen hebben aangetoond dat verminderde CA en hypoperfusie van de hersenen ook voorkomen bij chronisch hersenletsel, jaren na het letsel, en geassocieerd zijn met slechte cognitieve prestaties. De ADRD Summit van 2019 riep op tot verder onderzoek om de vasculaire bijdragen aan progressieve cognitieve stoornissen/dementie na traumatisch hersenletsel te begrijpen en om niet-invasieve diagnostische benaderingen te ontwikkelen. De volgende belangrijke vragen moeten nog worden beantwoord: 1) Wat is de impact van cerebrovasculaire dysfunctie na acuut hersenletsel op de cognitieve uitkomsten op de korte en lange termijn? 2) Wat is de tijdelijke relatie tussen het herstel van de cerebrovasculaire functie en de cognitieve uitkomst na traumatisch hersenletsel? en 3) Is er een verband tussen veranderingen in de cerebrovasculaire functie en neurodegeneratie na TBI, zoals beoordeeld aan de hand van veranderingen in het hersenvolume en de axonale integriteit?

Het overkoepelende doel van dit voorstel is om te bepalen of acute, subacute en chronische cerebrovasculaire dysfunctie gemeten door CA en hersenperfusie na msTBI geassocieerd zijn met cognitieve uitkomsten en neurodegeneratie na 12 maanden. Onze hypothese is dat de mate van cerebrovasculaire disfunctie die wordt vastgesteld tijdens de acute fase (<1 week na het letsel) en het slechte herstel ervan tijdens het eerste jaar geassocieerd zijn met slechte cognitieve resultaten, verlies van hersenvolume en axonale schade 12 maanden na het letsel. We stellen een longitudinale studie voor met 100 volwassenen die één msTBI19 hebben opgelopen en 30 controles met uitsluitend orthopedisch trauma. De primaire cognitieve uitkomst is de samengestelde vloeistofscore van de NIH Toolbox Cognitive Battery (NIH_TB) 12 maanden na het letsel. Secundaire klinische uitkomsten omvatten de Glasgow Outcome Score-Extended (GOSE) en Traumatic Brain Injury Quality of Life (TBI-QOL). Hersenvolumeverlies en axonale integriteit zullen worden beoordeeld met behulp van MRI. Ons team beschikt over complementaire expertise en onderzoekservaring op het gebied van klinische zorg voor TBI, cognitieve uitkomsten na TBI, veroudering/dementie, cerebrovasculaire fysiologie en neuroimaging om dit project succesvol uit te voeren.

Doel 1: Het bepalen van de associaties tussen cerebrovasculaire disfunctie, beoordeeld tijdens de acute fase van msTBI (< 1 week na het letsel) en de cognitieve uitkomst na 1 jaar. We zullen dynamische CA en hersenperfusie meten met behulp van niet-invasieve multimodale benaderingen, waaronder 2D duplex echografie voor cerebrale bloedstroom (CBF), transcraniële Doppler (TCD) voor CBF-snelheid (CBFV), nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) voor regionaal hersenweefsel oxygenatie en arteriële fotoplethysmografie van de vingers voor slag-op-slag arteriële bloeddruk (ABP). CA zal worden gekwantificeerd door dynamische veranderingen in ABP en CBFV en oxygenatie van hersenweefsel. Onze hypothese is dat de mate van cerebrovasculaire disfunctie tijdens de acute fase van hersenletsel omgekeerd evenredig is met 1) cognitieve prestaties en 2) de GOSE- en TBI-QOL-score 1 jaar na het hersenletsel.

Doel 2: Het bepalen van de temporele associaties tussen het herstel van de cerebrovasculaire functie en cognitieve uitkomsten na msTBI. Dynamische CA en hersenperfusie zullen 3, 6 en 12 maanden na het letsel worden gemeten. Onze hypothese is dat de mate van herstel van de cerebrovasculaire functie na traumatisch hersenletsel tijdelijk geassocieerd is met 1) cognitieve uitkomsten en 2) de GOSE- en TBI-QOL-score 1 jaar na het letsel.

Doel 3: Het bepalen van de temporele associaties van acute cerebrovasculaire dysfunctie en het herstel ervan met de beeldvormende biomarkers van neurodegeneratie na msTBI. We zullen state-of-the-art MRI-onderzoeken uitvoeren van de hersenstructuur en -functie 3 maanden en 12 maanden na het letsel. Biomarkers voor beeldvorming van de hersenen zullen gehele en regionale hersenvolumes en de axonale integriteit van de witte stof omvatten. Onze hypothese is dat de ernst van acute cerebrovasculaire disfunctie en het slechte herstel ervan geassocieerd zijn met hersenvolumeverlies en axonale schade, en dat de associaties tussen cerebrovasculaire dysfunctie en cognitieve uitkomst na traumatisch hersenletsel worden gemedieerd door structurele veranderingen in de hersenen.

De bevindingen uit deze studie zullen ons begrip van cerebrovasculaire bijdragen aan cognitieve en functionele uitkomsten na traumatisch hersenletsel verbeteren. Deze studie zal ook de dringend noodzakelijke kennis opleveren van potentiële farmacologische en niet-farmacologische therapieën die zich richten op de cerebrovasculaire functie om de cognitie te verbeteren en de neurodegeneratie na traumatisch hersenletsel te vertragen.