Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie der TX103-CAR-T-Zelltherapie bei rezidivierendem oder progressivem Gliom Grad 4.

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen freiwillig an der Studie teilnehmen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen. Die Probanden sollten bereit und in der Lage sein, den Studienabläufen zu folgen und diese abzuschließen.
2. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren (beide inklusive).

3. Der Proband muss ein histologisch diagnostiziertes Gliom 4. Grades haben, wie Glioblastom, Astrozytom 4. Grades, diffuses hemisphärisches Gliom, gemäß der WHO-Klassifikation von Tumoren des ZNS 2021. Bei den Probanden muss nach der Operation in Kombination mit dem Stupp-Regime (gleichzeitige Strahlentherapie und Temozolomid (TMZ), gefolgt von adjuvantem TMZ) ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung* aufgetreten sein und sie sind für eine erneute Resektion nicht in Frage gekommen. Bei Probanden mit spezifischen Genmutationen wie der NTRK-Genfusion oder der BRAF-V600E-Mutation müssen vor der Einschreibung auch Fortschritte bei entsprechenden mutationsgesteuerten Therapien erzielt worden sein.

   * Das Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit muss durch eine radiologische oder histopathologische Diagnose bestätigt werden.

4. Probanden mit bestätigter B7-H3-positiver* (≥30 %) Tumorexpression durch Immunhistochemie (IHC) entweder im primären oder rezidivierenden Tumorgewebe.

   *Die B7-H3-Positivrate ist definiert als der Prozentsatz der B7-H3-positiven Tumorzellen im nicht nekrotischen Tumorgewebe.

5. Probanden mit einem KPS-Wert von ≥60.
6. Die Probanden sollten über einen ausreichenden venösen Zugang zur Sammlung peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMCs) verfügen.
7. Probanden mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis.
8. Probanden mit einer Sauerstoffsättigung ≥95 % im Ruhezustand.

9. Probanden mit ausreichender Organfunktion, wie durch Labortestergebnisse angezeigt, die die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Hämatologische Funktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L, Hämoglobin (Hb) ≥90g/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×109/L, absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,15×109/L. Bluttransfusionen, Granulozyten (Makrophagen)-Kolonie-stimulierender Faktor, rekombinantes menschliches Erythropoietin, rekombinantes menschliches Thrombopoietin, Thrombozytenrezeptoragonist, rekombinantes menschliches Interleukin-11 und andere unterstützende Behandlungen sind innerhalb von 14 Tagen vor dem Test verboten.
   • Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, Patienten mit Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die sich als unkonjugiertes Bilirubin zeigt, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse oder Leberpathologie vorliegen) Mit Ausnahme erhöhter Erythrozyten; Alanin-Aminotransferasen (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN.
   • Nierenfunktion: Serumkreatinin (Scr) ≤1,5×ULN.
   • Gerinnungsfunktion (ohne Antikoagulationstherapie): Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) oder International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5×ULN.
   • Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen und wenn ein positiver Urintest oder ein negatives Ergebnis nicht durch einen Urintest bestätigt werden kann.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (damit sind Frauen gemeint, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden und Frauen vor der Menopause) sollten vom Beginn der Studie bis 6 Monate danach eine hochwirksame und zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (zur Verhütungsmethode siehe Abschnitt 5.3). letzte Dosis des Studienmedikaments; Bei sexuell aktiven männlichen Probanden muss, wenn kein Vas deferens zur Unterbindung vorhanden ist, die Einwilligung zur Verwendung einer hochwirksamen und zuverlässigen Verhütungsmethode vom Beginn der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments erteilt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende weibliche Probanden.

2. Personen mit Virusinfektion während des Screening-Zeitraums:

   • Serum-HIV-Antikörper positiv, Treponema pallidum-Serologie positiv; ODER
   • Das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) ist positiv und der HBV-DNA-Testwert im peripheren Blut liegt über dem normalen Bereich. ODER
   • Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und HCV-RNA-positiv im peripheren Blut.

3. Anamnese und Begleiterkrankungen:

   • Probanden, die innerhalb von 6 Monaten eine Carmustin-Retardimplantation erhalten haben;
   • Personen mit bekannten oder vermuteten aktiven Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes usw.;
   • Personen, die systemische Immunsuppressiva erhalten, oder Personen, die während der Behandlung über einen längeren Zeitraum Immunsuppressiva anwenden müssen, mit Ausnahme einer intermittierenden topischen, inhalativen oder intranasalen Glukokortikoidtherapie;
   • Probanden mit unkontrollierten psychischen Störungen oder bei denen nach Ansicht des Prüfarztes eine Krankengeschichte oder eine Vorgeschichte von psychischen Zuständen vorliegt, die die mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundenen Risiken erhöhen oder die Ergebnisse beeinträchtigen können;
   • Die durch die vorherige Behandlung verursachte Toxizität und Nebenwirkungen haben sich nicht auf ≤ Grad 1 (gemäß CTCAE 5.0) erholt; mit Ausnahme von Alopezie und anderen vom Prüfer beurteilten tolerierbaren Ereignissen;
   • Probanden, die im letzten Monat an anderen interventionellen klinischen Studien teilgenommen haben;
   • Probanden, die zuvor eine CAR-T-Zelltherapie oder eine andere Gentherapie erhalten haben*;
   • Probanden mit einer schweren oder schlecht kontrollierten Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden zur Einnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen, Niereninsuffizienz, Lungenembolie, Koagulopathie oder die Notwendigkeit einer langfristigen Antikoagulanzientherapie, aktive Infektion oder unkontrollierbare Infektion, die eine langfristige systemische Behandlung erfordert;
   • Personen mit anderen bösartigen Tumoren in den letzten 3 Jahren oder derzeit, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma in situ (wie Gebärmutterhals-, Blasen- und Brustkrebs).