Studio sulla sicurezza e sull'efficacia della terapia cellulare CAR-T TX103 per il glioma di grado 4 ricorrente o progressivo.

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono partecipare volontariamente allo studio e firmare un documento di consenso informato scritto; i soggetti dovrebbero essere disposti e in grado di seguire e completare le procedure di studio.
2. Soggetti maschi o femmine di età compresa tra 18 e 75 anni (entrambi compresi).

3. Il soggetto deve avere una diagnosi istologica di glioma di grado 4, come glioblastoma, astrocitoma di grado 4, glioma emisferico diffuso, secondo la classificazione OMS dei tumori del sistema nervoso centrale del 2021. I soggetti devono aver avuto recidiva o progressione della malattia* dopo un intervento chirurgico combinato con il regime Stupp (radioterapia concomitante e temozolomide (TMZ) seguiti da TMZ adiuvante) e non sono candidati alla nuova resezione. I soggetti che presentano mutazioni genetiche specifiche, come la fusione del gene NTRK o la mutazione BRAF V600E, devono anche aver progredito con le corrispondenti terapie dirette alle mutazioni prima dell'arruolamento.

   *La recidiva o la progressione della malattia deve essere confermata mediante diagnosi radiografica o istopatologica.

4. Soggetti con espressione tumorale confermata B7-H3 positiva* (≥30%) mediante immunoistochimica (IHC) nel tessuto tumorale primario o ricorrente.

   *Il tasso di positività per B7-H3 è definito come la percentuale di cellule tumorali positive per B7-H3 nel tessuto tumorale non necrotico.

5. Soggetti con punteggio KPS ≥60.
6. I soggetti devono avere un accesso venoso adeguato per la raccolta delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC).
7. Soggetti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% entro un mese prima della prima dose.
8. Soggetti con saturazione di ossigeno ≥95% in stato di riposo.

9. Soggetti con funzionalità organica adeguata, come indicato dai risultati dei test di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri:

   • Funzione ematologica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L, emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 100×109/L, conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 0,15×109/L. Le trasfusioni di sangue, il fattore stimolante le colonie di granulociti (macrofagi), l'eritropoietina umana ricombinante, la trombopoietina umana ricombinante, l'agonista del recettore piastrinico, l'interleuchina-11 umana ricombinante e altri trattamenti di supporto sono vietati nei 14 giorni precedenti il ​​test.
   • Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, pazienti con sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia persistente o ricorrente, che si presenta come bilirubina non coniugata in assenza di evidenza di emolisi o patologia epatica) Ad eccezione degli eritrociti elevati; alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN.
   • Funzionalità renale: creatinina sierica (Scr) ≤1,5×ULN.
   • Funzione di coagulazione (in assenza di terapia anticoagulante): tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5×ULN.
   • I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e se un test delle urine positivo o un risultato negativo non possono essere confermati dal test delle urine.
10. Le donne in età fertile (che si riferiscono alle donne che non sono state sterilizzate chirurgicamente e alle donne in pre-menopausa) devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e affidabile (fare riferimento alla Sezione 5.3 per il metodo contraccettivo) dall'inizio dello studio fino a 6 mesi dopo la ultima dose del farmaco in studio; Soggetti maschi sessualmente attivi, se non sono presenti vasi deferenti per la legatura, deve essere dato il consenso all'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace e affidabile dall'inizio dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.

2. Soggetti con infezione virale durante il periodo di screening:

   • Anticorpo HIV sierico positivo, sierologia treponema pallidum positiva; O
   • Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e il valore del test HBV DNA nel sangue periferico supera l'intervallo normale; O
   • Positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e positivo per l'RNA dell'HCV nel sangue periferico.

3. Anamnesi e malattie concomitanti:

   • Soggetti che hanno ricevuto un intervento chirurgico di impianto di carmustina a rilascio prolungato entro 6 mesi;
   • Soggetti con malattie autoimmuni attive note o sospette, incluse ma non limitate a morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, ecc.;
   • Soggetti che ricevono agenti immunosoppressori sistemici o soggetti che necessitano di utilizzare agenti immunosoppressori per un lungo periodo durante il trattamento, ad eccezione della terapia intermittente con glucocorticoidi topici, per via inalatoria o intranasale;
   • Soggetti con disturbi mentali incontrollati o che, a giudizio dello sperimentatore, hanno una storia medica o una storia di stati mentali che potrebbero aumentare i rischi associati alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o che potrebbero interferire con i risultati;
   • La tossicità e gli effetti collaterali causati dal trattamento precedente non sono stati recuperati al grado ≤ 1 (secondo CTCAE 5.0); fatta eccezione per alopecia e altri eventi tollerabili a giudizio dello sperimentatore;
   • Soggetti che hanno partecipato ad altri studi clinici interventistici nell'ultimo mese;
   • Soggetti che hanno precedentemente ricevuto terapia con cellule CAR-T o altra terapia genica*;
   • Soggetti con malattie gravi o scarsamente controllate che, a giudizio dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione del farmaco in studio o influenzare la capacità del soggetto di ricevere il farmaco in studio, incluse ma non limitate a malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, insufficienza renale, embolia polmonare, coagulopatia o che richiede terapia anticoagulante a lungo termine, infezione attiva o infezione incontrollabile che richiede un trattamento sistemico a lungo termine;
   • Soggetti con altri tumori maligni negli ultimi 3 anni o attualmente, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del carcinoma in situ (come cancro della cervice, della vescica e della mammella).