Hochdosis-Strahlentherapie mit Pembrolizumab und Chemotherapie zur Behandlung von Patienten mit PD-L1-positivem metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Durch Biopsie nachgewiesener metastasierter PD-L1-positiver, dreifach negativer Brustkrebs mit mindestens zwei Stellen mit messbarer metastatischer Erkrankung in der Bildgebung

  • Östrogenrezeptor- (ER) und Progesteronrezeptor-(PR)-Negativität wird definiert als ≤ 10 % der Zellen, die mittels immunhistochemischer (IHC) Analyse Hormonrezeptoren exprimieren

  • HER2-Negativität wird durch eine örtliche Laboruntersuchung als einer der folgenden Punkte definiert

    • In-situ-Hybridisierung (ISH) nicht amplifiziert (Verhältnis von HER2 zu CEP17 < 2,0 oder durchschnittliche Einzelsonden-Kopienzahl des HER2-Gens < 4 Signale/Zelle) oder
    • IHC 0 oder IHC 1+. Wenn mehr als ein Testergebnis verfügbar ist und nicht alle Ergebnisse die Definition des Einschlusskriteriums erfüllen, sollten alle Ergebnisse mit dem medizinischen Monitor besprochen werden, um die Eignung des Patienten festzustellen
• PD-L1-positiv gemäß Definition des Dako 22c3-Assays. PD-L1-kombinierter positiver Score (CPS) ≥ 10

• Geeignetes Stadium für den Studieneintritt basierend auf der folgenden diagnostischen Abklärung:

  • Anamnese und körperliche Untersuchung innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung
  • CT-Scans von Brust, Bauch und Becken in klinischer Qualität mit Radionuklid-Knochenscan oder Ganzkörper-Positronenemissionstomographie (PET)/CT zur Dokumentation der metastatischen Erkrankung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Strahlentherapie nach diesem Protokoll mit oder ohne Magnetresonanztomographie (MRT) Bei Bedarf Dokumentation der zu behandelnden Metastasenstelle im Protokoll
• Der Patient muss gemäß der Entscheidung seines behandelnden Arztes für eine Strahlentherapie in Frage kommen
• Der Patient muss für eine Immuntherapie und eine Taxan-Chemotherapie in Frage kommen, wie von seinem behandelnden Arzt festgelegt
• Mindestens eine metastatische Stelle, die für eine Hochdosis-Strahlentherapie geeignet ist
• Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben
• Alter ≥ 18 Jahre

• Durch Biopsie nachgewiesener metastasierter PD-L1-positiver, dreifach negativer Brustkrebs mit mindestens zwei Stellen mit messbarer metastatischer Erkrankung in der Bildgebung

  • Östrogenrezeptor- (ER) und Progesteronrezeptor-(PR)-Negativität wird definiert als ≤ 10 % der Zellen, die mittels immunhistochemischer (IHC) Analyse Hormonrezeptoren exprimieren

  • HER2-Negativität wird durch eine örtliche Laboruntersuchung als einer der folgenden Punkte definiert

    • In-situ-Hybridisierung (ISH) nicht amplifiziert (Verhältnis von HER2 zu CEP17 < 2,0 oder durchschnittliche Einzelsonden-Kopienzahl des HER2-Gens < 4 Signale/Zelle) oder
    • IHC 0 oder IHC 1+. Wenn mehr als ein Testergebnis verfügbar ist und nicht alle Ergebnisse die Definition des Einschlusskriteriums erfüllen, sollten alle Ergebnisse mit dem medizinischen Monitor besprochen werden, um die Eignung des Patienten festzustellen
• PD-L1-positiv gemäß Definition des Dako 22c3-Assays. PD-L1-kombinierter positiver Score (CPS) ≥ 10

• Geeignetes Stadium für den Studieneintritt basierend auf der folgenden diagnostischen Abklärung:

  • Anamnese und körperliche Untersuchung innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung
  • CT-Scans von Brust, Bauch und Becken in klinischer Qualität mit Radionuklid-Knochenscan oder Ganzkörper-Positronenemissionstomographie (PET)/CT zur Dokumentation der metastatischen Erkrankung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Strahlentherapie nach diesem Protokoll mit oder ohne Magnetresonanztomographie (MRT) Bei Bedarf Dokumentation der zu behandelnden Metastasenstelle im Protokoll
• Der Patient muss gemäß der Entscheidung seines behandelnden Arztes für eine Strahlentherapie in Frage kommen
• Der Patient muss für eine Immuntherapie und eine Taxan-Chemotherapie in Frage kommen, wie von seinem behandelnden Arzt festgelegt
• Mindestens eine metastatische Stelle, die für eine Hochdosis-Strahlentherapie geeignet ist
• Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben
• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–2, Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 60 %
• Messbare Krankheit anhand der Antwortbewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST, Version 1.1)
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mcL (erreicht innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mcL (erreicht innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung)
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung) (Hinweis: Der Einsatz von Transfusionen oder anderen Eingriffen zur Erreichung eines Hämoglobins [Hgb] ≥ 9,0 g/dl ist akzeptabel)

• Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit den folgenden Ausnahmen (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung):

  * Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 x ULN

• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung)

  * Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und einem Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN können aufgenommen werden

• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (erreicht innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung)
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 14 Tagen vor der Strahlensimulation
• Der Patient oder ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter muss vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung abgeben

• Vorbehandlung:

  • Die Patientinnen haben möglicherweise eine Strahlentherapie oder eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie zur Behandlung ihres anfänglichen, nicht metastasierten Brustkrebses erhalten, müssen jedoch nach der letzten Strahlentherapiedosis, dem letzten Chemotherapiezyklus und der biologischen Therapie (falls zutreffend) in die Studie aufgenommen werden. und eine ausreichende Auflösung der Nebenwirkungen gemäß ärztlicher Beurteilung zum Zeitpunkt der Strahlentherapie aufweisen. Eine vorherige Immuntherapie zur Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium ist zulässig, wenn ≥ 6 Monate nach der letzten Dosis der Immuntherapie ein metastatisches Rezidiv auftritt
  • Bei den Patienten dürfen nach Einschätzung des Arztes zum Zeitpunkt der Strahlentherapie keine aktiven Wundheilungsstörungen durch die Operation und eine ausreichende Beseitigung der chirurgischen Nebenwirkungen vorliegen
  • Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie im fortgeschrittenen/metastasierten Umfeld eine Chemotherapie erhalten haben
  • Während der Strahlentherapie sollten keine anderen Untersuchungen oder kommerziellen Wirkstoffe oder Therapien gegen Krebs außer Bisphosphonat oder Rezeptoraktivator-KappaB-Ligand (RANK-L)-Inhibitor, Pembrolizumab und Nab-Paclitaxel, Paclitaxel, Carboplatin oder Gemcitabin verabreicht werden
  • Die Patienten haben möglicherweise vor der Aufnahme in die Studie Bisphosphonate oder Rank-Ligand-Inhibitoren erhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie oder gezielte Therapie bei metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab plus Chemotherapie des Partners. Eine vorherige Chemotherapie (einschließlich Taxane), die im Rahmen einer kurativen Therapie verabreicht wurde (wenn die Behandlung länger als 6 Monate abgeschlossen wurde), vor der Aufnahme in die Studie ist zulässig
• Vorherige Bestrahlung der Metastasen, die gemäß diesem Protokoll mit Strahlung behandelt werden sollen
• Unbehandelte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) (Patienten mit seit mindestens 28 Tagen stabiler ZNS-Erkrankung und asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen sind zugelassen)

• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites

  * Patienten mit Dauerkathetern (z. B. Pleurx) sind zugelassen

• Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Kalzium oder Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert

  * Patienten, die eine Bisphosphonat-Therapie speziell zur Vorbeugung von Skeletterkrankungen erhalten und bei denen in der Vorgeschichte keine klinisch signifikante Hyperkalzämie aufgetreten ist, sind teilnahmeberechtigt

• Vorgeschichte (Hx) einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung
• Verwendung chronischer systemischer Glukokortikoide oder immunsuppressiver Medikamente zum Zeitpunkt der Einschreibung (Prednison oder eine entsprechende Steroiddosis von > 10 mg für > 2 Wochen)
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
• Schwere, aktive Komorbidität wie Herzinsuffizienz (CHF) oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, transmuraler Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate
• Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung intravenöse Antibiotika erfordert

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), medikamenteninduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierender Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs

  * Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig

• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder andere Atemwegserkrankungen, die zum Zeitpunkt der Registrierung einen Krankenhausaufenthalt erfordern
• HIV-positiv mit einer CD4-Zahl < 200 Zellen/Mikroliter
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden. Indolente Krebsarten (z. B. Prostatakrebs mit geringem Risiko oder In-situ-Krebs), die nicht behandelt werden, sind akzeptabel

• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes. Beispiele beinhalten:

  • Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, der nicht der Diagnose dient
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Nab-Paclitaxel oder einen der sonstigen Bestandteile
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung