Hoge dosis radiotherapie met pembrolizumab en chemotherapie voor de behandeling van patiënten met PD-L1-positieve gemetastaseerde drievoudige negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Door biopsie bewezen gemetastaseerde PD-L1-positieve triple-negatieve borstkanker met ten minste 2 meetbare gemetastaseerde ziektelocaties bij beeldvorming

  • Oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) negativiteit worden gedefinieerd als ≤ 10% van de cellen die hormonale receptoren tot expressie brengen via immunohistochemische (IHC) analyse

  • HER2-negativiteit wordt door lokale laboratoriumbeoordeling als een van de volgende gedefinieerd

    • In situ hybridisatie (ISH) niet-geamplificeerd (verhouding van HER2 tot CEP17 < 2,0 of gemiddeld HER2-genkopieaantal < 4 signalen/cel) of
    • IHC 0 of IHC 1+. Als er meer dan één testresultaat beschikbaar is en niet alle resultaten voldoen aan de definitie van het inclusiecriterium, moeten alle resultaten worden besproken met de medische monitor om vast te stellen of de patiënt in aanmerking komt
• PD-L1 positief zoals gedefinieerd door de Dako 22c3-assay PD-L1 gecombineerde positieve score (CPS) ≥ 10

• Geschikt stadium voor deelname aan de studie op basis van de volgende diagnostische opwerking:

  • Anamnese en lichamelijk onderzoek binnen 60 dagen voorafgaand aan registratie
  • CT-scans van klinische kwaliteit van de borstkas, de buik en het bekken met radionuclidenbotscan of positronemissietomografie (PET)/CT van het hele lichaam die de metastatische ziekte documenteert binnen 4 weken na aanvang van de radiotherapie volgens dit protocol met of zonder magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) documenteer, indien nodig, de plaats van de gemetastaseerde ziekte die volgens protocol moet worden behandeld
• De patiënt moet in aanmerking komen voor radiotherapie, zoals bepaald door zijn behandelend arts
• De patiënt moet in aanmerking komen voor immunotherapie en taxaan-chemotherapie, zoals bepaald door de behandelend arts
• Tenminste 1 gemetastaseerde plaats die vatbaar is voor hoge dosis radiotherapie
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor de proef
• Leeftijden ≥ 18 jaar

• Door biopsie bewezen gemetastaseerde PD-L1-positieve triple-negatieve borstkanker met ten minste 2 meetbare gemetastaseerde ziektelocaties bij beeldvorming

  • Oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) negativiteit worden gedefinieerd als ≤ 10% van de cellen die hormonale receptoren tot expressie brengen via immunohistochemische (IHC) analyse

  • HER2-negativiteit wordt door lokale laboratoriumbeoordeling als een van de volgende gedefinieerd

    • In situ hybridisatie (ISH) niet-geamplificeerd (verhouding van HER2 tot CEP17 < 2,0 of gemiddeld HER2-genkopieaantal < 4 signalen/cel) of
    • IHC 0 of IHC 1+. Als er meer dan één testresultaat beschikbaar is en niet alle resultaten voldoen aan de definitie van het inclusiecriterium, moeten alle resultaten worden besproken met de medische monitor om vast te stellen of de patiënt in aanmerking komt
• PD-L1 positief zoals gedefinieerd door de Dako 22c3-assay PD-L1 gecombineerde positieve score (CPS) ≥ 10

• Geschikt stadium voor deelname aan de studie op basis van de volgende diagnostische opwerking:

  • Anamnese en lichamelijk onderzoek binnen 60 dagen voorafgaand aan registratie
  • CT-scans van klinische kwaliteit van de borstkas, de buik en het bekken met radionuclidenbotscan of positronemissietomografie (PET)/CT van het hele lichaam die de metastatische ziekte documenteert binnen 4 weken na aanvang van de radiotherapie volgens dit protocol met of zonder magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) documenteer, indien nodig, de plaats van de gemetastaseerde ziekte die volgens protocol moet worden behandeld
• De patiënt moet in aanmerking komen voor radiotherapie, zoals bepaald door zijn behandelend arts
• De patiënt moet in aanmerking komen voor immunotherapie en taxaan-chemotherapie, zoals bepaald door de behandelend arts
• Tenminste 1 gemetastaseerde plaats die vatbaar is voor hoge dosis radiotherapie
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor de proef
• Leeftijden ≥ 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0-2, Karnofsky prestatiestatus (KPS) ≥ 60%
• Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST, versie 1.1)
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mcL (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling)
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling) (Opmerking: het gebruik van een transfusie of andere interventie om een ​​hemoglobine [Hgb] ≥ 9,0 g/dl te bereiken is acceptabel)

• Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzonderingen (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling):

  * Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN

• Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling)

  * Patiënten met een bekende ziekte van Gilbert en een serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN kunnen worden geïncludeerd

• Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling)
• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan de stralingssimulatie
• De patiënt of een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moet voorafgaand aan deelname aan het onderzoek onderzoeksspecifieke geïnformeerde toestemming geven

• Voorafgaande behandeling:

  • Patiënten kunnen al dan niet radiotherapie of neoadjuvante of adjuvante chemotherapie hebben gekregen bij de behandeling van hun initiële, niet-gemetastaseerde borstkanker, maar moeten aan het onderzoek worden toegevoegd na hun laatste dosis radiotherapie, de laatste cyclus chemotherapie en biologische therapie (indien van toepassing). en volgens de beoordeling van de arts op het moment van de radiotherapie voldoende oplossing van de bijwerkingen hebben. Voorafgaande immunotherapie voor de behandeling van borstkanker in een vroeg stadium is toegestaan ​​als metastatisch recidief optreedt ≥ 6 maanden na de laatste dosis immunotherapie
  • Patiënten mogen op het moment van de radiotherapie geen actieve wondgenezingsproblemen hebben als gevolg van een operatie en voldoende oplossing van de chirurgische bijwerkingen, volgens de beoordeling van de arts
  • Patiënten komen niet in aanmerking als zij chemotherapie hebben gekregen in een gevorderde/gemetastaseerde setting
  • Tijdens radiotherapie mogen geen andere onderzoeks- of commerciële middelen of therapie voor kanker worden toegediend anders dan bisfosfonaat of receptoractivator nucleaire kappaB-ligand (RANK-L)-remmer, pembrolizumab en nab-paclitaxel, paclitaxel, carboplatine of gemcitabine.
  • Patiënten kunnen vóór deelname aan het onderzoek bisfosfonaten of ligandremmers hebben gekregen

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande chemotherapie of gerichte therapie voor gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker vóór aanvang van pembrolizumab plus partnerchemotherapie. Eerdere chemotherapie (inclusief taxanen) toegediend in de context van curatieve therapie (als de behandeling > 6 maanden voltooid was) voorafgaand aan deelname aan de studie is toegestaan
• Eerdere bestralingen van de metastasen worden volgens dit protocol met bestraling behandeld
• Onbehandelde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) (patiënten met een stabiele ziekte van het centrale zenuwstelsel gedurende ten minste 28 dagen en asymptomatisch behandelde CZS-metastasen zijn toegestaan)

• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites

  * Patiënten met verblijfskatheters (bijv. Pleurx) zijn toegestaan

• Ongecontroleerde hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN) of symptomatische hypercalciëmie die voortgezet gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab vereist

  *Patiënten die een behandeling met bisfosfonaten krijgen specifiek om skeletaandoeningen te voorkomen en die geen voorgeschiedenis hebben van klinisch significante hypercalciëmie komen in aanmerking

• Voorgeschiedenis (Hx) van auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.
• Gebruik van chronische systemische glucocorticoïden of immunosuppressiva op het moment van inschrijving (prednison of equivalente steroïdedosis van > 10 mg gedurende > 2 weken)
• Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Ernstige, actieve comorbiditeit zoals congestief hartfalen (CHF) of instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, transmuraal myocardinfarct (MI) in de afgelopen 6 maanden
• Acute bacteriële of schimmelinfectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn op het moment van registratie

• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op CT-scan van de borstkas

  * Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan

• Chronische obstructieve longziekte (COPD) of andere luchtwegaandoeningen waarvoor ziekenhuisopname vereist is op het moment van registratie
• HIV-positief met CD4-telling < 200 cellen/microliter
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan. Indolente kankers (zoals prostaatkanker met een laag risico of in-situ kanker) die niet worden behandeld, zijn acceptabel

• Heeft een geschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker. Voorbeelden zijn onder meer:

  • Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie of het anticiperen op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek, anders dan voor diagnose
  • Bekende overgevoeligheid voor nab-paclitaxel of voor één van de hulpstoffen
• Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren
• Bent zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het pre-screening- of screeningbezoek tot en met 90 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling