Radioterapia ad alte dosi con pembrolizumab e chemioterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo PD-L1 positivo

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario metastatico triplo negativo positivo per PD-L1 dimostrato mediante biopsia con almeno 2 siti di malattia metastatica misurabile all'imaging

  • La negatività del recettore dell'estrogeno (ER) e del recettore del progesterone (PR) è definita come ≤ 10% delle cellule che esprimono i recettori ormonali mediante analisi immunoistochimica (IHC)

  • La negatività HER2 è definita come una delle seguenti condizioni in base alla valutazione del laboratorio locale

    • Ibridazione in situ (ISH) non amplificata (rapporto tra HER2 e CEP17 < 2,0 o numero medio di copie del gene HER2 a sonda singola < 4 segnali/cellula) o
    • IHC 0 o IHC 1+. Se è disponibile più di un risultato del test e non tutti i risultati soddisfano la definizione del criterio di inclusione, tutti i risultati devono essere discussi con il Medical Monitor per stabilire l'idoneità del paziente
• Positivo per PD-L1 come definito dal test Dako 22c3 Punteggio positivo combinato PD-L1 (CPS) ≥ 10

• Fase appropriata per l'ingresso nello studio in base al seguente iter diagnostico:

  • Anamnesi ed esame fisico entro 60 giorni prima della registrazione
  • Scansioni TC di grado clinico del torace, dell'addome e della pelvi con scintigrafia ossea con radionuclidi o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC del corpo intero che documentano la malattia metastatica entro 4 settimane dall'inizio della radioterapia su questo protocollo con o senza risonanza magnetica (MRI) , se necessario, documentando il sito della malattia metastatica da trattare secondo il protocollo
• Il paziente deve essere idoneo alla radioterapia come stabilito dal medico curante
• Il paziente deve essere idoneo all'immunoterapia e alla chemioterapia con taxani come stabilito dal medico curante
• Almeno 1 sito metastatico suscettibile alla radioterapia ad alte dosi
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione
• Età ≥ 18 anni

• Carcinoma mammario metastatico triplo negativo positivo per PD-L1 dimostrato mediante biopsia con almeno 2 siti di malattia metastatica misurabile all'imaging

  • La negatività del recettore dell'estrogeno (ER) e del recettore del progesterone (PR) è definita come ≤ 10% delle cellule che esprimono i recettori ormonali mediante analisi immunoistochimica (IHC)

  • La negatività HER2 è definita come una delle seguenti condizioni in base alla valutazione del laboratorio locale

    • Ibridazione in situ (ISH) non amplificata (rapporto tra HER2 e CEP17 < 2,0 o numero medio di copie del gene HER2 a sonda singola < 4 segnali/cellula) o
    • IHC 0 o IHC 1+. Se è disponibile più di un risultato del test e non tutti i risultati soddisfano la definizione del criterio di inclusione, tutti i risultati devono essere discussi con il Medical Monitor per stabilire l'idoneità del paziente
• Positivo per PD-L1 come definito dal test Dako 22c3 Punteggio positivo combinato PD-L1 (CPS) ≥ 10

• Fase appropriata per l'ingresso nello studio in base al seguente iter diagnostico:

  • Anamnesi ed esame fisico entro 60 giorni prima della registrazione
  • Scansioni TC di grado clinico del torace, dell'addome e della pelvi con scintigrafia ossea con radionuclidi o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC del corpo intero che documentano la malattia metastatica entro 4 settimane dall'inizio della radioterapia su questo protocollo con o senza risonanza magnetica (MRI) , se necessario, documentando il sito della malattia metastatica da trattare secondo il protocollo
• Il paziente deve essere idoneo alla radioterapia come stabilito dal medico curante
• Il paziente deve essere idoneo all'immunoterapia e alla chemioterapia con taxani come stabilito dal medico curante
• Almeno 1 sito metastatico suscettibile alla radioterapia ad alte dosi
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione
• Età ≥ 18 anni
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2, performance status Karnofsky (KPS) ≥ 60%
• Malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST, versione 1.1)
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/μL (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio)
• Conta piastrinica ≥ 100.000/μL (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio)
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio) (Nota: l'uso di trasfusioni o altri interventi per raggiungere un valore di emoglobina [Hgb] ≥ 9,0 g/dL è accettabile)

• Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) con le seguenti eccezioni (ottenute entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio):

  *Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN

• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio)

  *Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che presentano un livello di bilirubina sierica ≤ 3 volte ULN

• Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio)
• Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero o urine negativo entro 14 giorni prima della simulazione delle radiazioni
• Il paziente o un rappresentante legalmente autorizzato deve fornire il consenso informato specifico per lo studio prima dell'ingresso nello studio

• Trattamento precedente:

  • Le pazienti possono o meno aver ricevuto radioterapia o chemioterapia neoadiuvante o adiuvante nel trattamento del tumore mammario iniziale non metastatico, ma devono essere inserite nello studio dopo l'ultima dose di radioterapia, l'ultimo ciclo di chemioterapia e terapia biologica (se applicabile). e avere una risoluzione sufficiente degli effetti collaterali secondo la valutazione del medico al momento della radioterapia. Una precedente immunoterapia per il trattamento del cancro al seno in stadio iniziale è consentita se si verifica una recidiva metastatica ≥ 6 mesi dopo l'ultima dose di immunoterapia
  • I pazienti non devono presentare problemi di guarigione attiva delle ferite derivanti dall'intervento chirurgico e una risoluzione sufficiente degli effetti collaterali chirurgici, secondo la valutazione del medico, al momento della radioterapia
  • I pazienti non sono eleggibili se hanno ricevuto chemioterapia in ambito avanzato/metastatico
  • Durante la radioterapia, non devono essere somministrati altri agenti diagnostici, agenti commerciali o terapie antitumorali diversi dai bifosfonati o dall'inibitore del ligando nucleare kappaB dell'attivatore nucleare (RANK-L), pembrolizumab e nab-paclitaxel, paclitaxel, carboplatino o gemcitabina.
  • I pazienti potrebbero aver ricevuto bifosfonati o inibitori del ligando rango prima dell'arruolamento nello studio

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia o terapia mirata per carcinoma mammario metastatico triplo negativo prima dell'inizio di pembrolizumab più chemioterapia di coppia. È consentita una precedente chemioterapia (inclusi taxani) somministrata nel contesto di una terapia curativa (se il trattamento è stato completato > 6 mesi) prima dell'arruolamento nello studio
• Precedenti radiazioni sulle metastasi da trattare con radiazioni con questo protocollo
• Malattia del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata (sono ammessi pazienti con malattia del SNC stabile da almeno 28 giorni e metastasi del SNC trattate asintomatiche)

• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite

  * Sono ammessi i pazienti con cateteri permanenti (ad esempio Pleurx).

• Ipercalcemia non controllata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati o denosumab

  * Sono idonei i pazienti che ricevono una terapia con bifosfonati specificatamente per prevenire danni scheletrici e che non hanno una storia di ipercalcemia clinicamente significativa

• Anamnesi (Hx) di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Uso cronico di glucocorticoidi sistemici o farmaci immunosoppressori al momento dell'arruolamento (prednisone o dose di steroidi equivalente > 10 mg per > 2 settimane)
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido
• Co-morbilità attiva grave come insufficienza cardiaca congestizia (CHF) o angina instabile negli ultimi 6 mesi, infarto miocardico transmurale (IM) negli ultimi 6 mesi
• Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione

• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenica) o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace di screening

  * È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

• Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) o altra malattia respiratoria che richiede il ricovero ospedaliero al momento della registrazione
• HIV positivo con conta dei CD4 < 200 cellule/microlitro
• Presenta un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle sottoposto a terapia potenzialmente curativa. I tumori indolenti (come i tumori della prostata a basso rischio o in situ) che non vengono trattati sono accettabili

• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante. Esempi inclusi:

  • Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima della randomizzazione o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diversa dalla diagnosi
  • Ipersensibilità nota al nab-paclitaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio
• È incinta o sta allattando al seno, o prevede di concepire o diventare padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o di screening fino ai 90 giorni successivi all'ultima dose del trattamento di studio