Radioterapia de dosis alta con pembrolizumab y quimioterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico positivo para PD-L1

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama triple negativo positivo para PD-L1 metastásico comprobado mediante biopsia con al menos 2 sitios de enfermedad metastásica medible en imágenes

  • La negatividad del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) se define como ≤ 10% de las células que expresan receptores hormonales mediante análisis de inmunohistoquímica (IHC)

  • La negatividad de HER2 se define como cualquiera de los siguientes según la evaluación del laboratorio local

    • Hibridación in situ (ISH) no amplificada (relación de HER2 a CEP17 < 2,0 o número promedio de copias del gen HER2 con sonda única < 4 señales/célula) o
    • IHQ 0 o IHQ 1+. Si hay más de un resultado de prueba disponible y no todos los resultados cumplen con la definición del criterio de inclusión, todos los resultados deben discutirse con el monitor médico para establecer la elegibilidad del paciente.
• PD-L1 positivo según lo definido por el ensayo Dako 22c3 Puntuación positiva combinada (CPS) de PD-L1 ≥ 10

• Etapa adecuada para el ingreso al estudio según el siguiente diagnóstico:

  • Historia y examen físico dentro de los 60 días anteriores al registro.
  • Exploraciones por TC de grado clínico del tórax, el abdomen y la pelvis con gammagrafía ósea con radionúclidos o tomografía por emisión de positrones (PET)/TC de cuerpo entero que documenten la enfermedad metastásica dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la radioterapia en este protocolo con o sin imágenes por resonancia magnética (MRI) , según sea necesario, documentar el sitio de la enfermedad metastásica que se tratará según el protocolo
• El paciente debe ser elegible para radioterapia según lo determine su médico tratante.
• El paciente debe ser elegible para inmunoterapia y quimioterapia con taxanos según lo determine su médico tratante.
• Al menos 1 sitio metastásico susceptible de radioterapia de dosis alta
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Edades ≥ 18 años

• Cáncer de mama triple negativo positivo para PD-L1 metastásico comprobado mediante biopsia con al menos 2 sitios de enfermedad metastásica medible en imágenes

  • La negatividad del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) se define como ≤ 10% de las células que expresan receptores hormonales mediante análisis de inmunohistoquímica (IHC)

  • La negatividad de HER2 se define como cualquiera de los siguientes según la evaluación del laboratorio local

    • Hibridación in situ (ISH) no amplificada (relación de HER2 a CEP17 < 2,0 o número promedio de copias del gen HER2 con sonda única < 4 señales/célula) o
    • IHQ 0 o IHQ 1+. Si hay más de un resultado de prueba disponible y no todos los resultados cumplen con la definición del criterio de inclusión, todos los resultados deben discutirse con el monitor médico para establecer la elegibilidad del paciente.
• PD-L1 positivo según lo definido por el ensayo Dako 22c3 Puntuación positiva combinada (CPS) de PD-L1 ≥ 10

• Etapa adecuada para el ingreso al estudio según el siguiente diagnóstico:

  • Historia y examen físico dentro de los 60 días anteriores al registro.
  • Exploraciones por TC de grado clínico del tórax, el abdomen y la pelvis con gammagrafía ósea con radionúclidos o tomografía por emisión de positrones (PET)/TC de cuerpo entero que documenten la enfermedad metastásica dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la radioterapia en este protocolo con o sin imágenes por resonancia magnética (MRI) , según sea necesario, documentar el sitio de la enfermedad metastásica que se tratará según el protocolo
• El paciente debe ser elegible para radioterapia según lo determine su médico tratante.
• El paciente debe ser elegible para inmunoterapia y quimioterapia con taxanos según lo determine su médico tratante.
• Al menos 1 sitio metastásico susceptible de radioterapia de dosis alta
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Edades ≥ 18 años
• Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2, estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60%
• Enfermedad medible mediante criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST, versión 1.1)
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL (obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mcL (obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (obtenida dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio) (Nota: el uso de transfusión u otra intervención para lograr hemoglobina [Hgb] ≥ 9,0 g/dL es aceptable)

• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x el límite superior normal (LSN) con las siguientes excepciones (obtenidas dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio):

  * Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x LSN

• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (obtenida dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio)

  * Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN

• Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min (obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio)
• Para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo negativa en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la simulación de radiación.
• El paciente o un representante legalmente autorizado debe proporcionar su consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio.

• Tratamiento Previo:

  • Los pacientes pueden haber recibido o no radioterapia o quimioterapia neoadyuvante o adyuvante en el tratamiento de su cáncer de mama inicial no metastásico, pero deben ingresar al estudio después de su última dosis de radioterapia, último ciclo de quimioterapia y terapia biológica (si corresponde). y tener una resolución suficiente de los efectos secundarios según la evaluación del médico en el momento de la radioterapia. Se permite la inmunoterapia previa para el tratamiento del cáncer de mama en etapa temprana si la recurrencia metastásica ocurre ≥ 6 meses después de la última dosis de inmunoterapia.
  • Los pacientes no deben tener problemas activos de cicatrización de heridas debido a la cirugía y una resolución suficiente de los efectos secundarios quirúrgicos, según la evaluación del médico, en el momento de la radioterapia.
  • Los pacientes no son elegibles si han recibido quimioterapia en el entorno avanzado/metastásico.
  • Durante la radioterapia, no se deben administrar otros agentes de investigación o comerciales o terapia para el cáncer que no sean bisfosfonatos o inhibidor del ligando kappaB nuclear activador del receptor (RANK-L), pembrolizumab y nab-paclitaxel, paclitaxel, carboplatino o gemcitabina.
  • Es posible que los pacientes hayan recibido bifosfonatos o inhibidores de ligandos de rango antes de inscribirse en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia previa o terapia dirigida para el cáncer de mama triple negativo metastásico antes del inicio de pembrolizumab más quimioterapia en pareja. Se permite quimioterapia previa (incluidos taxanos) administrada en el contexto de una terapia curativa (si el tratamiento se completó > 6 meses) antes de la inscripción en el ensayo.
• Radiación previa a las metástasis a tratar con radiación en este protocolo
• Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) no tratada (se permiten pacientes con enfermedad del SNC estable durante al menos 28 días y metástasis del SNC tratadas asintomáticas)

• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis

  * Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., Pleurx)

• Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bifosfonatos o denosumab.

  * Son elegibles los pacientes que reciben terapia con bifosfonatos específicamente para prevenir lesiones esqueléticas y que no tienen antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa.

• Antecedentes (Hx) de enfermedad autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Uso de glucocorticoides sistémicos crónicos o medicamentos inmunosupresores en el momento de la inscripción (prednisona o dosis equivalente de esteroides de > 10 mg durante > 2 semanas)
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Comorbilidad activa grave, como insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o angina inestable en los últimos 6 meses, infarto de miocardio (IM) transmural en los últimos 6 meses.
• Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos por vía intravenosa en el momento del registro

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.

  * Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización al momento del registro.
• VIH positivo con recuento de CD4 < 200 células/microlitro
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa. Los cánceres indolentes (como el cáncer de próstata de bajo riesgo o el cáncer in situ) que no están siendo tratados son aceptables.

• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o que no sea lo mejor para el sujeto participar. en opinión del investigador tratante. Ejemplos incluyen:

  • Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea para diagnóstico
  • Hipersensibilidad conocida al nab-paclitaxel o a cualquiera de los excipientes
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de selección previa o de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.