Radioterapia de altas doses com pembrolizumabe e quimioterapia para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo PD-L1 positivo

Critério de inclusão:

• Biópsia comprovada câncer de mama metastático PD-L1 positivo triplo negativo com pelo menos 2 locais de doença metastática mensurável em exames de imagem

  • A negatividade do receptor de estrogênio (ER) e do receptor de progesterona (PR) é definida como ≤ 10% das células que expressam receptores hormonais por meio de análise imuno-histoquímica (IHC)

  • A negatividade do HER2 é definida como qualquer um dos seguintes pela avaliação do laboratório local

    • Hibridização in situ (ISH) não amplificada (proporção de HER2 para CEP17 < 2,0 ou número médio de cópias do gene HER2 de sonda única < 4 sinais/célula) ou
    • IHC 0 ou IHC 1+. Se mais de um resultado de teste estiver disponível e nem todos os resultados atenderem à definição do critério de inclusão, todos os resultados deverão ser discutidos com o Monitor Médico para estabelecer a elegibilidade do paciente
• PD-L1 positivo conforme definido pelo ensaio Dako 22c3 Pontuação positiva combinada PD-L1 (CPS) ≥ 10

• Estágio apropriado para entrada no estudo com base na seguinte investigação diagnóstica:

  • História e exame físico nos 60 dias anteriores ao registro
  • Tomografias computadorizadas de grau clínico do tórax, abdômen e pelve com cintilografia óssea com radionuclídeos ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC de corpo inteiro documentando doença metastática dentro de 4 semanas do início da radioterapia neste protocolo com ou sem ressonância magnética (MRI) , conforme necessário, documentando o local da doença metastática a ser tratada no protocolo
• O paciente deve ser elegível para radioterapia conforme determinado pelo médico assistente
• O paciente deve ser elegível para imunoterapia e quimioterapia com taxano, conforme determinado pelo médico assistente
• Pelo menos 1 local metastático passível de radioterapia em altas doses
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo
• Idades ≥ 18 anos

• Biópsia comprovada câncer de mama metastático PD-L1 positivo triplo negativo com pelo menos 2 locais de doença metastática mensurável em exames de imagem

  • A negatividade do receptor de estrogênio (ER) e do receptor de progesterona (PR) é definida como ≤ 10% das células que expressam receptores hormonais por meio de análise imuno-histoquímica (IHC)

  • A negatividade do HER2 é definida como qualquer um dos seguintes pela avaliação do laboratório local

    • Hibridização in situ (ISH) não amplificada (proporção de HER2 para CEP17 < 2,0 ou número médio de cópias do gene HER2 de sonda única < 4 sinais/célula) ou
    • IHC 0 ou IHC 1+. Se mais de um resultado de teste estiver disponível e nem todos os resultados atenderem à definição do critério de inclusão, todos os resultados deverão ser discutidos com o Monitor Médico para estabelecer a elegibilidade do paciente
• PD-L1 positivo conforme definido pelo ensaio Dako 22c3 Pontuação positiva combinada PD-L1 (CPS) ≥ 10

• Estágio apropriado para entrada no estudo com base na seguinte investigação diagnóstica:

  • História e exame físico nos 60 dias anteriores ao registro
  • Tomografias computadorizadas de grau clínico do tórax, abdômen e pelve com cintilografia óssea com radionuclídeos ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC de corpo inteiro documentando doença metastática dentro de 4 semanas do início da radioterapia neste protocolo com ou sem ressonância magnética (MRI) , conforme necessário, documentando o local da doença metastática a ser tratada no protocolo
• O paciente deve ser elegível para radioterapia conforme determinado pelo médico assistente
• O paciente deve ser elegível para imunoterapia e quimioterapia com taxano, conforme determinado pelo médico assistente
• Pelo menos 1 local metastático passível de radioterapia em altas doses
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo
• Idades ≥ 18 anos
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2, status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 60%
• Doença mensurável por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST, versão 1.1)
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL (obtida dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL (obtida nos 14 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (obtida dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo) (Nota: O uso de transfusão ou outra intervenção para atingir hemoglobina [Hgb] ≥ 9,0g/dL é aceitável)

• Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x o limite superior do normal (ULN), com as seguintes exceções (obtidas nos 14 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo):

  * Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN

• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (obtida dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo)

  * Pacientes com doença de Gilbert conhecida que tenham nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN podem ser inscritos

• Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min (obtida dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo)
• Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez de soro ou urina negativo nos 14 dias anteriores à simulação de radiação
• O paciente ou um representante legalmente autorizado deve fornecer consentimento informado específico do estudo antes da entrada no estudo

• Tratamento Prévio:

  • Os pacientes podem ou não ter recebido radioterapia ou quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante no tratamento do câncer de mama inicial não metastático, mas devem ser incluídos no estudo após a última dose de radioterapia, último ciclo de quimioterapia e terapia biológica (se aplicável) e ter resolução suficiente dos efeitos colaterais de acordo com a avaliação do médico no momento da radioterapia. A imunoterapia prévia para o tratamento do câncer de mama em estágio inicial é permitida se ocorrer recorrência metastática ≥ 6 meses após a última dose de imunoterapia
  • Os pacientes não devem ter problemas ativos de cicatrização de feridas decorrentes da cirurgia e resolução suficiente dos efeitos colaterais cirúrgicos, de acordo com a avaliação do médico, no momento da radioterapia
  • Os pacientes não são elegíveis se tiverem recebido quimioterapia no cenário avançado/metastático
  • Durante a radioterapia, nenhum outro agente de investigação ou comercial ou terapia para câncer que não seja bifosfonato ou inibidor do ligante kappaB nuclear do ativador do receptor (RANK-L), pembrolizumabe e nab-paclitaxel, paclitaxel, carboplatina ou gencitabina deve ser administrado
  • Os pacientes podem ter recebido bifosfonatos ou inibidores de ligantes antes da inscrição no estudo

Critério de exclusão:

• Quimioterapia anterior ou terapia direcionada para câncer de mama metastático triplo negativo antes do início do pembrolizumabe mais quimioterapia do parceiro. É permitida quimioterapia prévia (incluindo taxanos) administrada no contexto de terapia curativa (se o tratamento foi concluído > 6 meses) antes da inscrição no estudo
• Radiação anterior às metástases a serem tratadas com radiação neste protocolo
• Doença do sistema nervoso central (SNC) não tratada (são permitidos pacientes com doença estável do SNC por pelo menos 28 dias e metástases do SNC tratadas assintomáticas)

• Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite

  * Pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, Pleurx) são permitidos

• Hipercalcemia não controlada (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática que requer uso contínuo de terapia com bifosfonatos ou denosumabe

  * Pacientes que estão recebendo terapia com bifosfonatos especificamente para prevenir lesões esqueléticas e que não têm histórico de hipercalcemia clinicamente significativa são elegíveis

• História (hx) de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia fisiológica de reposição de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Uso de glicocorticóides sistêmicos crônicos ou medicamentos imunossupressores no momento da inscrição (prednisona ou dose equivalente de esteroide > 10 mg por > 2 semanas)
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Comorbidade ativa e grave, como insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ou angina instável nos últimos 6 meses, infarto do miocárdio (IM) transmural nos últimos 6 meses
• Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento do registro

• História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada de tórax

  * História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida

• Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou outra doença respiratória que requeira hospitalização no momento do registro
• HIV positivo com contagem de CD4 < 200 células/microlitro
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa. Cânceres indolentes (como câncer de próstata de baixo risco ou câncer in situ) que não estão sendo tratados são aceitáveis

• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento. Exemplos incluem:

  • Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo, exceto para diagnóstico
  • Hipersensibilidade conhecida ao nab-paclitaxel ou a qualquer um dos excipientes
• Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou consulta de triagem até 90 dias após a última dose do tratamento experimental