Wysokodawkowa radioterapia pembrolizumabem i chemioterapia w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami pod względem ekspresji PD-L1

Kryteria przyjęcia:

• Biopsja potwierdzona przerzutowym rakiem piersi z dodatnim potrójnie ujemnym wynikiem PD-L1 i co najmniej 2 miejscami mierzalnej choroby przerzutowej w badaniu obrazowym

  • Negatywne działanie na receptory estrogenowe (ER) i progesteronowe (PR) definiuje się jako ≤ 10% komórek wykazujących ekspresję receptorów hormonalnych metodą analizy immunohistochemicznej (IHC).

  • Ujemność HER2 definiuje się jako jeden z poniższych na podstawie oceny lokalnego laboratorium

    • Hybrydyzacja in situ (ISH) bez amplifikacji (stosunek HER2 do CEP17 < 2,0 lub średnia liczba kopii genu HER2 w pojedynczej sondzie < 4 sygnały/komórkę) lub
    • IHC 0 lub IHC 1+. Jeżeli dostępny jest więcej niż jeden wynik badania i nie wszystkie wyniki spełniają definicję kryterium włączenia, wszystkie wyniki należy omówić z monitorem medycznym w celu ustalenia, czy pacjent kwalifikuje się do badania
• PD-L1 dodatni zgodnie z definicją w teście Dako 22c3 Łączny wynik dodatni PD-L1 (CPS) ≥ 10

• Odpowiedni etap włączenia do badania w oparciu o następujące badania diagnostyczne:

  • Wywiad i badanie fizykalne w ciągu 60 dni przed rejestracją
  • Kliniczna tomografia komputerowa klatki piersiowej, brzucha i miednicy ze skanem kości radionuklidowych lub pozytonowa tomografia emisyjna całego ciała (PET)/TK dokumentująca chorobę przerzutową w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia radioterapii według tego protokołu z obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub bez niego w razie potrzeby, dokumentując miejsce choroby przerzutowej, które ma być leczone zgodnie z protokołem
• Pacjent musi kwalifikować się do radioterapii zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego
• Pacjent musi kwalifikować się do immunoterapii i chemioterapii taksanami, zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego
• Co najmniej 1 miejsce przerzutów kwalifikujące się do radioterapii w dużych dawkach
• Być gotowym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie
• Wiek ≥ 18 lat

• Biopsja potwierdzona przerzutowym rakiem piersi z dodatnim potrójnie ujemnym wynikiem PD-L1 i co najmniej 2 miejscami mierzalnej choroby przerzutowej w badaniu obrazowym

  • Negatywne działanie na receptory estrogenowe (ER) i progesteronowe (PR) definiuje się jako ≤ 10% komórek wykazujących ekspresję receptorów hormonalnych metodą analizy immunohistochemicznej (IHC).

  • Ujemność HER2 definiuje się jako jeden z poniższych na podstawie oceny lokalnego laboratorium

    • Hybrydyzacja in situ (ISH) bez amplifikacji (stosunek HER2 do CEP17 < 2,0 lub średnia liczba kopii genu HER2 w pojedynczej sondzie < 4 sygnały/komórkę) lub
    • IHC 0 lub IHC 1+. Jeżeli dostępny jest więcej niż jeden wynik badania i nie wszystkie wyniki spełniają definicję kryterium włączenia, wszystkie wyniki należy omówić z monitorem medycznym w celu ustalenia, czy pacjent kwalifikuje się do badania
• PD-L1 dodatni zgodnie z definicją w teście Dako 22c3 Łączny wynik dodatni PD-L1 (CPS) ≥ 10

• Odpowiedni etap włączenia do badania w oparciu o następujące badania diagnostyczne:

  • Wywiad i badanie fizykalne w ciągu 60 dni przed rejestracją
  • Kliniczna tomografia komputerowa klatki piersiowej, brzucha i miednicy ze skanem kości radionuklidowych lub pozytonowa tomografia emisyjna całego ciała (PET)/TK dokumentująca chorobę przerzutową w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia radioterapii według tego protokołu z obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub bez niego w razie potrzeby, dokumentując miejsce choroby przerzutowej, które ma być leczone zgodnie z protokołem
• Pacjent musi kwalifikować się do radioterapii zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego
• Pacjent musi kwalifikować się do immunoterapii i chemioterapii taksanami, zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego
• Co najmniej 1 miejsce przerzutów kwalifikujące się do radioterapii w dużych dawkach
• Być gotowym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60%
• Choroba mierzalna według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, wersja 1.1)
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mcL (uzyskana w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem)
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mcL (uzyskana w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (uzyskana w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem) (Uwaga: dopuszczalne jest zastosowanie transfuzji lub innej interwencji w celu uzyskania hemoglobiny [Hgb] ≥ 9,0 g/dl)

• Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) z następującymi wyjątkami (uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem):

  * Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AST i ALT ≤ 5 x GGN

• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN (uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem)

  * Do badania można włączyć pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤ 3 x GGN

• Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (uzyskany w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem)
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed symulacją napromieniania
• Przed przystąpieniem do badania pacjent lub jego prawnie upoważniony przedstawiciel musi wyrazić świadomą zgodę dotyczącą konkretnego badania

• Wcześniejsze leczenie:

  • Pacjentki mogły otrzymać radioterapię lub chemioterapię neoadjuwantową lub uzupełniającą w leczeniu początkowego raka piersi bez przerzutów, ale muszą zostać włączone do badania po przyjęciu ostatniej dawki radioterapii, ostatniego cyklu chemioterapii i terapii biologicznej (jeśli dotyczy). oraz zapewniały wystarczające ustąpienie skutków ubocznych w ocenie lekarza podczas radioterapii. Dopuszczalna jest wcześniejsza immunoterapia w leczeniu wczesnego stadium raka piersi, jeśli nawrót przerzutów wystąpi ≥ 6 miesięcy po ostatniej dawce immunoterapii
  • W czasie radioterapii u pacjentów nie mogą występować aktywne problemy z gojeniem się ran po zabiegu chirurgicznym oraz wystarczające ustąpienie chirurgicznych skutków ubocznych, zgodnie z oceną lekarza
  • Pacjenci nie kwalifikują się do badania, jeśli otrzymali chemioterapię w stanie zaawansowanym/z przerzutami
  • Podczas radioterapii nie należy podawać żadnych innych środków badawczych ani dostępnych na rynku leków ani terapii nowotworów innych niż bisfosfonian lub inhibitor jądrowego ligandu kappaB aktywatora receptora (RANK-L), pembrolizumab i nab-paklitaksel, paklitaksel, karboplatyna lub gemcytabina
  • Pacjenci mogli otrzymywać bisfosfoniany lub inhibitory ligandów rangi przed włączeniem do badania

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza chemioterapia lub terapia celowana w przypadku potrójnie ujemnego raka piersi z przerzutami przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią partnerską. Dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia (w tym taksany) podawana w ramach terapii leczniczej (jeśli leczenie zostało zakończone > 6 miesięcy) przed włączeniem do badania
• Wcześniejsze napromienianie przerzutów, które mają być leczone radioterapią zgodnie z tym protokołem
• Nieleczona choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (dopuszcza się pacjentów ze stabilną chorobą OUN przez co najmniej 28 dni i bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN)

• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze

  * Dopuszczalni są pacjenci z cewnikami założonymi na stałe (np. Pleurx).

• Niekontrolowana hiperkalcemia (> 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN) lub objawowa hiperkalcemia wymagająca dalszego stosowania terapii bisfosfonianami lub denosumabem

  * Kwalifikują się pacjenci otrzymujący terapię bisfosfonianami specjalnie w celu zapobiegania chorobom szkieletowym i którzy nie mają w wywiadzie istotnej klinicznie hiperkalcemii

• Historia (Hx) choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia ogólnoustrojowego (tj. zastosowania środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Stosowanie przewlekłego ogólnoustrojowego glikokortykoidu lub leków immunosupresyjnych w momencie włączenia do badania (prednizon lub równoważna dawka steroidu > 10 mg przez > 2 tygodnie)
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego
• Ciężkie, aktywne choroby współistniejące, takie jak zastoinowa niewydolność serca (CHF) lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przezścienny zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Ostra infekcja bakteryjna lub grzybicza wymagająca dożylnego podania antybiotyków w momencie rejestracji

• Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie (w tym zapalenie płuc), polekowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej

  * Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).

• Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub inna choroba układu oddechowego wymagająca hospitalizacji w momencie rejestracji
• HIV dodatni z liczbą CD4 < 200 komórek/mikrolitr
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej. Dopuszczalne są nowotwory o powolnym przebiegu (takie jak rak prostaty niskiego ryzyka lub rak in situ), które nie są leczone

• ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w jego najlepszym interesie, zdaniem badacza prowadzącego. Przykłady obejmują:

  • Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed randomizacją lub przewidywaniem konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania, innego niż w celu postawienia diagnozy
  • Znana nadwrażliwość na nab-paklitaksel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania
• Czy jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 90 dni od ostatniej dawki leczenia próbnego