Высокие дозы лучевой терапии пембролизумабом и химиотерапия для лечения пациентов с PD-L1-положительным метастатическим тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Подтвержденный биопсией метастатический PD-L1-положительный тройной негативный рак молочной железы с как минимум 2 участками измеримого метастатического заболевания при визуализации

  • Негативность рецепторов эстрогена (ER) и рецепторов прогестерона (PR) определяется как ≤ 10% клеток, экспрессирующих гормональные рецепторы с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа.

  • HER2-отрицательность определяется по результатам местной лабораторной оценки как одно из следующих состояний:

    • Гибридизация in situ (ISH) неамплифицированная (отношение HER2 к CEP17 < 2,0 или среднее число копий гена HER2 по одному зонду < 4 сигналов/клетку) или
    • ИГХ 0 или ИГХ 1+. Если доступно более одного результата теста и не все результаты соответствуют определению критерия включения, все результаты следует обсудить с медицинским монитором, чтобы установить соответствие пациента критериям включения.
• PD-L1 положительный по данным анализа Dako 22c3. Комбинированный положительный балл PD-L1 (CPS) ≥ 10.

• Соответствующий этап для включения в исследование основан на следующем диагностическом обследовании:

  • Анамнез и медицинский осмотр в течение 60 дней до регистрации.
  • КТ клинического уровня грудной клетки, брюшной полости и таза с радионуклидным сканированием костей или позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ)/КТ всего тела, документирующей метастатическое заболевание в течение 4 недель после начала лучевой терапии по этому протоколу с магнитно-резонансной томографией (МРТ) или без нее. при необходимости документирование места метастатического заболевания, подлежащего лечению в соответствии с протоколом.
• Пациент должен иметь право на лучевую терапию по решению лечащего врача.
• Пациент должен иметь право на иммунотерапию и химиотерапию таксанами по решению лечащего врача.
• По крайней мере, 1 метастазирующий участок, поддающийся лучевой терапии в высоких дозах.
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании.
• Возраст ≥ 18 лет

• Подтвержденный биопсией метастатический PD-L1-положительный тройной негативный рак молочной железы с как минимум 2 участками измеримого метастатического заболевания при визуализации

  • Негативность рецепторов эстрогена (ER) и рецепторов прогестерона (PR) определяется как ≤ 10% клеток, экспрессирующих гормональные рецепторы с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа.

  • HER2-отрицательность определяется по результатам местной лабораторной оценки как одно из следующих состояний:

    • Гибридизация in situ (ISH) неамплифицированная (отношение HER2 к CEP17 < 2,0 или среднее число копий гена HER2 по одному зонду < 4 сигналов/клетку) или
    • ИГХ 0 или ИГХ 1+. Если доступно более одного результата теста и не все результаты соответствуют определению критерия включения, все результаты следует обсудить с медицинским монитором, чтобы установить соответствие пациента критериям включения.
• PD-L1 положительный по данным анализа Dako 22c3. Комбинированный положительный балл PD-L1 (CPS) ≥ 10.

• Соответствующий этап для включения в исследование основан на следующем диагностическом обследовании:

  • Анамнез и медицинский осмотр в течение 60 дней до регистрации.
  • КТ клинического уровня грудной клетки, брюшной полости и таза с радионуклидным сканированием костей или позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ)/КТ всего тела, документирующей метастатическое заболевание в течение 4 недель после начала лучевой терапии по этому протоколу с магнитно-резонансной томографией (МРТ) или без нее. при необходимости документирование места метастатического заболевания, подлежащего лечению в соответствии с протоколом.
• Пациент должен иметь право на лучевую терапию по решению лечащего врача.
• Пациент должен иметь право на иммунотерапию и химиотерапию таксанами по решению лечащего врача.
• По крайней мере, 1 метастазирующий участок, поддающийся лучевой терапии в высоких дозах.
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании.
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2, статус Карновского (KPS) ≥ 60%
• Измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1)
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл (получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения)
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения)
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (полученный в течение 14 дней до первого исследуемого лечения) (Примечание: допускается использование переливания крови или другого вмешательства для достижения уровня гемоглобина [Hgb] ≥ 9,0 г/дл)

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) со следующими исключениями (полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения):

  * Пациенты с подтвержденными метастазами в печени: АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН.

• Сывороточный билирубин ≤ 1,5 x ВГН (полученный в течение 14 дней до первого исследуемого лечения)

  * Могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке крови ≤ 3 x ULN.

• Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (полученный в течение 14 дней до первого исследуемого лечения)
• Для женщин детородного возраста: отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до симуляции лучевой терапии.
• Пациент или его законный представитель должен предоставить информированное согласие на конкретное исследование до включения в исследование.

• Предварительное лечение:

  • Пациенты могут получать или не получать лучевую терапию, неоадъювантную или адъювантную химиотерапию при лечении первоначального неметастатического рака молочной железы, но должны быть включены в исследование после последней дозы лучевой терапии, последнего цикла химиотерапии и биологической терапии (если применимо). и иметь достаточное разрешение побочных эффектов по оценке врача во время лучевой терапии. Предварительная иммунотерапия для лечения рака молочной железы на ранней стадии разрешена, если рецидив метастазов происходит через ≥ 6 месяцев после последней дозы иммунотерапии.
  • У пациентов не должно быть активных проблем с заживлением ран после операции и достаточное разрешение хирургических побочных эффектов, по оценке врача, во время лучевой терапии.
  • Пациенты не имеют права участвовать в программе, если они получали химиотерапию на поздних стадиях/метастазах.
  • Во время лучевой терапии не следует назначать никакие другие исследования, коммерческие агенты или терапию рака, кроме бисфосфоната или ингибитора ядерного активатора рецептора каппаВ-лиганда (RANK-L), пембролизумаба и наб-паклитаксела, паклитаксела, карбоплатина или гемцитабина.
  • Пациенты могли получать бисфосфонаты или ингибиторы ранговых лигандов до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Предыдущая химиотерапия или таргетная терапия метастатического тройного негативного рака молочной железы перед началом химиотерапии пембролизумабом и партнером. Разрешена предварительная химиотерапия (включая таксаны), назначенная в рамках лечебной терапии (если лечение было завершено > 6 месяцев) до включения в исследование.
• Предыдущее облучение метастазов, подлежащих лечению лучевой терапией по этому протоколу
• Нелеченное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) (допускаются пациенты со стабильным заболеванием ЦНС в течение как минимум 28 дней и бессимптомными леченными метастазами в ЦНС)

• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит

  * Пациенты с постоянными катетерами (например, Pleurx) допускаются.

• Неконтролируемая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или кальций > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом.

  * К участию допускаются пациенты, получающие терапию бисфосфонатами специально для предотвращения скелетных заболеваний и не имеющие в анамнезе клинически значимой гиперкальциемии.

• История (Hx) аутоиммунных заболеваний, требующих системного лечения (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Использование хронических системных глюкокортикоидов или иммунодепрессантов на момент включения в исследование (преднизолон или эквивалентная доза стероидов > 10 мг в течение > 2 недель)
• Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов
• Тяжелые активные сопутствующие заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность (ЗСН) или нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев, трансмуральный инфаркт миокарда (ИМ) в течение последних 6 месяцев.
• Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков на момент регистрации.

• Идиопатический легочный фиброз (включая пневмонит), лекарственный пневмонит, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.

  * В анамнезе допускается радиационный пневмонит в радиационном поле (фиброз).

• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или другое респираторное заболевание, требующее госпитализации на момент регистрации.
• ВИЧ-положительный с количеством CD4 < 200 клеток/мкл
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базальноклеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, подвергшуюся потенциально излечивающему лечению. Индолентный рак (например, рак простаты низкого риска или рак in-situ), который не лечится, является приемлемым.

• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта участвовать, по мнению лечащего исследователя. Примеры включают в себя:

  • Крупная хирургическая процедура в течение 28 дней до рандомизации или ожидание необходимости крупной хирургической процедуры в ходе исследования, кроме диагностики.
  • Известная гиперчувствительность к наб-паклитакселу или любому из вспомогательных веществ.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
• Беремена, кормит грудью или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита и через 90 дней после приема последней дозы исследуемого лечения.