Chiauranib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem duktalen Pankreas-Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Verstehen Sie die schriftliche Einverständniserklärung und unterzeichnen Sie sie freiwillig.
2. Alter 18–75 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung, männlich oder weiblich.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes duktales Adenokarzinom des Pankreas.
4. Keine vorherige systemische Therapie für inoperables lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes duktales Adenokarzinom des Pankreas. Bei Probanden, die zuvor eine Induktionschemotherapie, gleichzeitige Strahlentherapie oder eine adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie mit kurativer Absicht erhalten haben, muss das Intervall des Wiederauftretens oder der Metastasierung mindestens 6 Monate nach der letzten Behandlung betragen.
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1. Zuvor bestrahlte Läsionen sollten nicht als Zielläsionen ausgewählt werden, es sei denn, die zuvor bestrahlte Läsion ist die einzige messbare Läsion und ist anhand der Bildgebung eindeutig progressiv.
6. ECOG-Score 0 oder 1.
7. Lebenserwartung≥3 Monate.
8. Wichtige Organfunktionen erfüllen die folgenden Kriterien: Hämatologie: Hämoglobin ≥ 90 g/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, Blutplättchen ≥ 100×10^9/L (keine hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen und andere). Medikamente, die der Prüfer als Korrekturtherapie erachtet, innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung). Biochemie: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT≤2,5×ULN (≤5×ULN für Patienten mit Lebermetastasen). Gerinnungsfunktion: INR < 1,5×ULN.

Ausschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte andere pathologische Typen, wie Azinuszellkarzinom, neuroendokrines Karzinom, Pankreablastom usw.
2. Zuvor erhielten sie Aurora-Kinase-Inhibitoren oder eine systemische Behandlung mit VEGF/VEGFR-Inhibitoren wie Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib, Amlotinib, Apatinib und Endostar.
3. Vorherige Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis. Traditionelle chinesische Medizin (außer chinesische Kräutermedizin) mit antimaligner Wirkung, beurteilt vom Prüfer innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis.
4. Vorliegen aktiver oder unbehandelter Hirnmetastasen, Meningealmetastasen, Rückenmarkskompression oder Molluscum contagiosum-Erkrankung während des Screeningzeitraums. Die Einschreibung ist jedoch für Probanden zulässig, die die folgenden Anforderungen erfüllen und messbare Läsionen außerhalb des ZNS aufweisen: asymptomatisch nach der Behandlung und stabil in der Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis (z. B. keine neuen oder sich vergrößernden Hirnmetastasen) und waren Nehmen Sie vor der ersten Dosis mindestens 2 Wochen lang keine systemischen Glukokortikosteroide und krampflösenden Medikamente ein.
5. Vorliegen eines klinisch symptomatischen Pleuraergusses, Perikardergusses oder Aszites, der während des Screeningzeitraums eine häufige Drainage (≥ 1 Mal/Monat) erfordert.
6. Größere chirurgische Eingriffe (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) oder schwere nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis. Nadelbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe (außer intravenöse Infusion) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.
7. Signifikante arterielle/venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, wie tiefe Venenthrombose und Lungenembolie. Eine oberflächliche Venenthrombose ohne vom Prüfer beurteiltes Sicherheitsrisiko ist zulässig.
8. Herzfunktionsstörung oder klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich: (1) Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb der 6 Monate vor der ersten Dosis des Prüfpräparats , klinisch signifikante Arrhythmie, die mit medizinischer Behandlung nicht kontrolliert werden kann oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % beim Screening. (2) Primäre Kardiomyopathien (z. B. dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, unbestimmte Kardiomyopathie). (3)Klinisch signifikante Vorgeschichte eines verlängerten QTc-Intervalls oder eines QTcF-Intervalls >470 ms bei Frauen oder >450 ms bei Männern während des Screening-Zeitraums. (4) Koronare Herzkrankheit mit Symptomen, die eine medikamentöse Behandlung erfordern. (5) Dokumentation der Hypertonie-Behandlung mit ≥ 3 blutdrucksenkenden Medikamenten gleichzeitig innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Medikamentendosis oder systolischem Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischem Blutdruck ≥ 90 mmHg während des Screening-Zeitraums (Ruhezustand, gemessen etwa alle 5 Minuten, gemittelt nach drei aufeinanderfolgenden Messungen, auf die nächste ganze Zahl gerundet). (6)Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie. (7) Andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Einschreibung ungeeignet sind.
9. Aktive Blutung innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis oder Einnahme von Antikoagulanzien wie Warfarin, Phenprocoumon (prophylaktisches niedrig dosiertes Aspirin und niedermolekulares Heparin sind zulässig) während des Screening-Zeitraums oder bei hohem Blutungsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes während Screening-Zeitraum (z. B. Ösophagusvarizen mit Blutungsrisiko, lokal aktive Ulkusläsionen, positives okkultes Blut im Stuhl, das gastrointestinale Blutungen nicht ausschließen kann, intermittierende Hämoptyse).
10. Vorliegen signifikanter gastrointestinaler Anomalien während des Screening-Zeitraums, die die Einnahme, den Transport oder die Absorption des Arzneimittels beeinträchtigen können (z. B. Schluckstörungen, chronischer Durchfall, nach Dünndarmresektion oder totaler Gastrektomie) nach Einschätzung des Prüfarztes.
11. Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen und/oder Fisteln, Magengeschwüren, Darmverschluss (einschließlich unvollständigem Darmverschluss, der eine parenterale Ernährung erfordert) oder Gallenwegsverschluss innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
12. Anamnese anderer bösartiger Tumoren innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis, mit Ausnahme derjenigen, die mit erwarteten Heilungsergebnissen behandelt wurden, wie Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, duktales Karzinom in situ der Brust, lokalisierter Prostatakrebs und papilläres Schilddrüsen-Mikrokarzinom.
13. Für Urinprotein ≥2+ gemäß Urinanalyse während des Screening-Zeitraums sollte ein 24-Stunden-Urinprotein-Quantifizierungstest durchgeführt werden. Der Proband kann nicht aufgenommen werden, wenn das quantifizierte Urinprotein ≥ 1 g/24 h beträgt. Wenn das quantifizierte Urinprotein <1 g/24 h beträgt, kann der Proband trotzdem aufgenommen werden.
14. Vorliegen einer peripheren Neuropathie gemäß CTCAE v5.0-Kriterien, Grad 2 oder höher.
15. Bekannte Kontraindikationen für eine Chemotherapie mit Albumin-Paclitaxel und Gemcitabin (siehe Beschreibungen für Albumin-Paclitaxel und Gemcitabin).
16. Nebenwirkungen einer vorherigen antineoplastischen Therapie, die nicht auf ≤ Grad 1 der CTCAE v5.0-Kriterien zurückgekehrt sind (mit Ausnahme von Alopezie ohne Sicherheitsrisiko, beurteilt durch den Prüfer und Labortests gemäß Einschlusskriterium 8).
17. Vorliegen einer klinisch aktiven Hämoptyse und einer aktiven Divertikulitis während des Screeningzeitraums.
18. Vorliegen einer aktiven Tuberkulose während des Screeningzeitraums. Verdächtige Personen sollten durch eine Kombination aus Thoraxbildgebung, Sputum und klinischen Anzeichen und Symptomen ausgeschlossen werden.
19. Vorliegen einer aktiven Hepatitis mit positivem HBsAg mit positiver Virusreplikation oder positivem HBcAb mit positiver Virusreplikation während des Screeningzeitraums. Positiver HCV-Ab mit positiver Virusreplikation. HIV-positiv. Aktive Syphilis-Infektion (Syphilis-spezifische Antikörper und unspezifische Antikörper positiv). (Hinweis: Vorrang hat der qualitative Nachweis und bei Bedarf der quantitative Nachweis der Virusreplikation).
20. Frühere oder Screening-Bildgebung des Brustkorbs, die das Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose oder einer nichtinfektiösen Pneumonitis, die eine Behandlung erfordert, und einer immunassoziierten Pneumonie nach vorheriger Behandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitor zeigt.
21. Aktive Infektion während des Screening-Zeitraums, einschließlich einer systemischen antiinfektiösen Therapie, die eine orale oder intravenöse Infusion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erfordert, unerklärliches Fieber (≥38 °C, außer vom Prüfer beurteilte Tumorursachen) während des Screening-Zeitraums.
22. Screening-Zeitraum oder Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation und einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
23. Unerklärlicher Gewichtsverlust von 5 % oder mehr zwischen der Unterzeichnung des ICF und der ersten Dosis.
24. NRS-Schmerzwert 4 nach schmerzstillender Medikation während des Screeningzeitraums.
25. Schwere zentrale Nervensystem- oder psychiatrische Erkrankung während des Screening-Zeitraums.
26. Schwangere oder stillende Weibchen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter oder männliche Probanden, deren Partner im gebärfähigen Alter nicht in der Lage oder nicht willens sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (z. B. Spiralen, subkutane Implantate, Sterilisation, langwirksame empfängnisverhütende Injektionen, Kombination kurzwirksamer oraler Kontrazeptiva usw.) ab 7 Tage vor der ersten Dosis bis 6 Monate nach Behandlungsende. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegen.
27. Während des Screening-Zeitraums hält der Prüfer andere Bedingungen für ungeeignet für die Teilnahme an dieser Studie, wie z. B. eine klinisch inakzeptable Verschlechterung der Symptome oder Anzeichen einer Progression des Bauchspeicheldrüsenkrebses, Komorbiditäten, gleichzeitige Behandlungen oder etwaige Laboranomalien, die die Beurteilung der Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen können .