Chiauranibe em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

1. Compreender e assinar voluntariamente o termo de consentimento livre e esclarecido.
2. Idade entre 18 e 75 anos no dia da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, homem ou mulher.
3. Adenocarcinoma ductal pancreático localmente avançado ou metastático, irressecável, confirmado histologicamente ou citologicamente.
4. Nenhuma terapia sistêmica anterior para adenocarcinoma ductal pancreático localmente avançado ou metastático irressecável. Indivíduos que receberam quimioterapia de indução anterior, radioterapia concomitante ou quimioterapia adjuvante/neoadjuvante com intenção curativa, o intervalo de recorrência ou metástase deve ser de pelo menos 6 meses após o último tratamento.
5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1. Lesões previamente irradiadas não devem ser selecionadas como lesões-alvo, a menos que a lesão previamente irradiada seja a única lesão mensurável e seja inequivocamente progressiva com base na imagem.
6. Pontuação ECOG 0 ou 1.
7. Expectativa de vida≥3 meses.
8. As principais funções dos órgãos atendem aos seguintes critérios: Hematologia: hemoglobina≥90g/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L, plaquetas≥100×10^9/L (sem fatores de crescimento hematopoiético ou transfusões de sangue e outros medicamentos considerados pelo investigador como terapia corretiva, dentro de 2 semanas antes da inscrição). Bioquímica: creatinina sérica≤1,5×ULN, bilirrubina total≤1,5×ULN, AST/ALT≤2,5×ULN (≤5×ULN para pacientes com metástase hepática). Função de coagulação: INR < 1,5×ULN.

Critério de exclusão:

1. Histológica ou citologicamente confirmaram outros tipos patológicos, como carcinoma de células acinares, carcinoma neuroendócrino, pancreablastoma, etc.
2. Anteriormente recebeu inibidores de Aurora quinase ou tratamento sistêmico de inibidores de VEGF / VEGFR, como bevacizumabe, sorafenibe, sunitinibe, amlotinibe, apatinibe e endostar.
3. Radioterapia anterior, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada nos 28 dias anteriores à primeira dose. Medicina tradicional chinesa (exceto fitoterapia chinesa) com efeito antimaligno avaliado pelo investigador nos 14 dias anteriores à primeira dose.
4. Presença de metástases cerebrais ativas ou não tratadas, metástases meníngeas, compressão da medula espinhal ou doença do molusco contagioso durante o período de triagem. No entanto, a inscrição é permitida para indivíduos que atendam aos seguintes requisitos e tenham lesão mensurável fora do SNC: assintomáticos após o tratamento e estáveis ​​nos exames de imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose (por exemplo, sem metástases cerebrais novas ou crescentes) e foram sem glicocorticosteróides sistêmicos e medicamentos anticonvulsivantes por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose.
5. Presença de derrame pleural clinicamente sintomático, derrame pericárdico ou ascite com necessidade de drenagem frequente (≥1 vez/mês) durante o período de triagem.
6. Cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) ou feridas graves não cicatrizadas, úlceras ou fraturas nas 4 semanas anteriores à primeira dose. Biópsia por agulha ou outra cirurgia menor (exceto para infusão intravenosa) nos 7 dias anteriores à primeira dose.
7. Eventos trombóticos arteriais/venosos significativos nos 6 meses anteriores à primeira dose, como trombose venosa profunda e embolia pulmonar. É permitida trombose venosa superficial sem risco de segurança avaliado pelo investigador.
8. Disfunção cardíaca ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo: (1) Insuficiência cardíaca congestiva grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA), angina de peito instável e/ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento experimental , arritmia clinicamente significativa que não pode ser controlada com tratamento médico ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% na triagem. (2) Cardiomiopatias primárias (por exemplo, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia indeterminada). (3) História clinicamente significativa de intervalo QTc prolongado ou intervalo QTcF >470 ms para mulheres ou >450 ms para homens durante o período de triagem. (4) Doença coronariana com sintomas que requerem medicação. (5) Documentação do tratamento da hipertensão com ≥3 medicamentos anti-hipertensivos simultaneamente dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento ou pressão arterial sistólica≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica≥90 mmHg durante o período de triagem (estado de repouso, medido aproximadamente a cada 5 minutos, calculada a média após três medições consecutivas, arredondada para o número inteiro mais próximo). (6) História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva. (7) Outras doenças cardiovasculares consideradas pelo investigador inadequadas para inscrição.
9. Sangramento ativo dentro de 2 meses antes da primeira dose, ou uso de anticoagulantes, como varfarina, fenprocumon (aspirina profilática em baixas doses e heparina de baixo peso molecular são permitidas) durante o período de triagem, ou com alto risco de sangramento avaliado pelo investigador durante período de triagem (por exemplo, variz esofágica associada a risco de sangramento, lesões ulcerativas localmente ativas, sangue oculto nas fezes positivo que não pode excluir sangramento gastrointestinal, hemoptise intermitente).
10. Presença de anormalidades gastrointestinais significativas durante o período de triagem que possam interferir na ingestão, trânsito ou absorção do medicamento (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crônica, pós-ressecção do intestino delgado ou gastrectomia total), de acordo com o julgamento do investigador.
11. História de perfuração e/ou fístula gastrointestinal, úlcera péptica, obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral) ou obstrução biliar nos 6 meses anteriores à primeira dose.
12. História de outros tumores malignos nos 3 anos anteriores à primeira dose, exceto aqueles tratados com resultados curativos esperados, como carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal em situ da mama, câncer de próstata localizado e microcarcinoma papilar da tireoide.
13. Para proteína na urina ≥2+ por urinálise durante o período de triagem, um teste de quantificação de proteína na urina de 24 horas deve ser realizado. O sujeito não pode ser inscrito se a proteína urinária quantificada for ≥1g/24 h. Se a proteína quantificada na urina for <1 g/24 h, o sujeito ainda pode ser inscrito.
14. Presença de neuropatia periférica dos critérios CTCAE v5.0, Grau 2 ou superior.
15. Contra-indicações conhecidas para quimioterapia com albumina-paclitaxel e gencitabina (ver descrições para albumina-paclitaxel e gencitabina).
16. Efeitos adversos da terapia antineoplásica anterior que não retornaram ao ≤grau 1 dos critérios CTCAE v5.0 (exceto para alopecia sem risco de segurança julgado pelo investigador e testes laboratoriais especificados no Critério de Inclusão 8).
17. Presença de hemoptise clinicamente ativa, diverticulite ativa durante o período de triagem.
18. Presença de tuberculose ativa durante o período de triagem. Os indivíduos suspeitos devem ser excluídos por uma combinação de exames de imagem do tórax, expectoração e sinais e sintomas clínicos.
19. Presença de hepatite ativa de HBsAg positivo com replicação viral positiva ou HBcAb positivo com replicação viral positiva durante o período de triagem. HCV-Ab positivo com replicação viral positiva. Positivo de HIV. Infecção ativa por sífilis (anticorpo específico para sífilis e anticorpo inespecífico positivo). (Nota: Prioridade para detecção qualitativa e detecção quantitativa de replicação viral quando necessário).
20. Imagens de tórax anteriores ou de triagem mostrando a presença de doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar ou pneumonite não infecciosa que requer tratamento e pneumonia imunoassociada após tratamento prévio com inibidor de PD-1/PD-L1.
21. Infecção ativa durante o período de triagem, incluindo terapia anti-infecciosa sistêmica que requer infusão oral ou intravenosa dentro de 2 semanas antes da primeira dose, febre inexplicável (≥38°C, exceto para causas tumorais julgadas pelo investigador) durante o período de triagem.
22. Período de triagem ou história de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
23. Perda de peso inexplicável de 5% ou mais entre a assinatura do TCLE e a primeira dose.
24. Pontuação de dor NRS 4 após medicação analgésica durante o período de triagem.
25. Sistema nervoso central grave ou doença psiquiátrica durante o período de triagem.
26. Mulheres grávidas ou lactantes. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar ou indivíduos do sexo masculino cujos parceiros com potencial para engravidar são incapazes ou não desejam usar métodos contraceptivos eficazes (por exemplo, DIU, implante subcutâneo, esterilização, injeções contraceptivas de ação prolongada, compostos de contraceptivos orais de ação curta, etc.) a partir de 7 dias antes da primeira dose até 6 meses após o final do tratamento. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de sangue de gravidez negativo 7 dias antes da primeira dose.
27. Durante o período de triagem, o investigador considera outras condições inadequadas para participação neste estudo, como agravamento de sintomas clinicamente inaceitáveis ​​ou sinais de progressão do câncer de pâncreas, comorbidades, tratamentos concomitantes ou quaisquer anormalidades laboratoriais que possam interferir na avaliação dos resultados de eficácia e segurança .