Chiauranib in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto.
2. Età compresa tra 18 e 75 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato, maschio o femmina.
3. Adenocarcinoma duttale pancreatico localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente non resecabile.
4. Nessuna precedente terapia sistemica per adenocarcinoma duttale pancreatico localmente avanzato o metastatico non resecabile. Soggetti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia di induzione, radioterapia concomitante o chemioterapia adiuvante/neoadiuvante con intento curativo, l'intervallo di recidiva o metastasi deve essere di almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento.
5. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1. Le lesioni precedentemente irradiate non devono essere selezionate come lesioni target a meno che la lesione precedentemente irradiata non sia l'unica lesione misurabile e sia inequivocabilmente progressiva in base all'imaging.
6. Punteggio ECOG 0 o 1.
7. Aspettativa di vita≥3 mesi.
8. Le funzioni degli organi principali soddisfano i seguenti criteri: Ematologia: emoglobina ≥ 90 g/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, piastrine ≥ 100×10^9/L (nessun fattore di crescita ematopoietico o trasfusioni di sangue e altri farmaci considerati dallo sperimentatore come terapia correttiva, entro 2 settimane prima dell'arruolamento). Biochimica: creatinina sierica ≤1,5×ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT≤2,5×ULN (≤5×ULN per i pazienti con metastasi epatiche). Funzione di coagulazione: INR < 1,5×ULN.

Criteri di esclusione:

1. Altri tipi patologici confermati istologicamente o citologicamente, come il carcinoma a cellule acinose, il carcinoma neuroendocrino, il pancreasblastoma, ecc.
2. Precedentemente avevano ricevuto inibitori dell'Aurora chinasi o trattamento sistemico di inibitori VEGF/VEGFR come bevacizumab, sorafenib, sunitinib, amlotinib, apatinib ed endostar.
3. Precedente radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata nei 28 giorni precedenti la prima dose. Medicina tradizionale cinese (ad eccezione della fitoterapia cinese) con effetto antitumorale valutato dallo sperimentatore entro 14 giorni prima della prima dose.
4. Presenza di metastasi cerebrali attive o non trattate, metastasi meningee, compressione del midollo spinale o malattia da mollusco contagioso durante il periodo di screening. Tuttavia, l'arruolamento è consentito ai soggetti che soddisfano i seguenti requisiti e presentano lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale: asintomatici dopo il trattamento e stabili all'imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose (ad esempio, nessuna metastasi cerebrale nuova o in espansione) e sono stati sospendere i glucocorticosteroidi sistemici e i farmaci anticonvulsivanti per almeno 2 settimane prima della prima dose.
5. Presenza di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite clinicamente sintomatici che richiedono un drenaggio frequente (≥1 volta/mese) durante il periodo di screening.
6. Intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) o ferite gravi non cicatrizzate, ulcere o fratture entro 4 settimane prima della prima dose. Biopsia con ago o altro intervento chirurgico minore (ad eccezione dell'infusione endovenosa) entro 7 giorni prima della prima dose.
7. Eventi trombotici arteriosi/venosi significativi nei 6 mesi precedenti la prima dose, come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. È consentita la trombosi venosa superficiale senza rischio per la sicurezza, a giudizio dello sperimentatore.
8. Disfunzione cardiaca o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, tra cui: (1) Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instabile e/o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco sperimentale , aritmia clinicamente significativa che non può essere controllata con cure mediche o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% allo screening. (2) Cardiomiopatie primarie (ad esempio cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia indeterminata). (3)Storia clinicamente significativa di intervallo QTc prolungato o intervallo QTcF >470 ms per le donne o >450 ms per gli uomini durante il periodo di screening. (4) Malattia coronarica con sintomi che richiedono farmaci. (5)Documentazione del trattamento dell'ipertensione con ≥3 farmaci antipertensivi simultaneamente entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco o pressione sanguigna sistolica ≥140 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥90 mmHg durante il periodo di screening (stato di riposo, misurato circa ogni 5 minuti, media di tre misurazioni consecutive, arrotondata all'intero più vicino). (6) Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva. (7)Altre malattie cardiovascolari ritenute dallo sperimentatore non idonee all'arruolamento.
9. Sanguinamento attivo nei 2 mesi precedenti la prima dose, o assunzione di anticoagulanti, come warfarin, fenprocumone (sono consentite aspirina profilattica a basso dosaggio ed eparina a basso peso molecolare) durante il periodo di screening, o ad alto rischio di sanguinamento giudicato dallo sperimentatore durante periodo di screening (ad es. varice esofagea associata a rischio di sanguinamento, lesioni ulcerose localmente attive, sangue occulto fecale positivo che non può escludere sanguinamento gastrointestinale, emottisi intermittente).
10. Presenza di anomalie gastrointestinali significative durante il periodo di screening che possono interferire con l'assunzione, il transito o l'assorbimento del farmaco (ad es. incapacità di deglutire, diarrea cronica, resezione post-intestino tenue o gastrectomia totale), a giudizio dello sperimentatore.
11. Storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale, ulcera peptica, ostruzione intestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale) o ostruzione biliare nei 6 mesi precedenti la prima dose.
12. Anamnesi di altri tumori maligni nei 3 anni precedenti la prima dose, ad eccezione di quelli trattati con esiti curativi attesi, come carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ della mammella, cancro della prostata localizzato e microcarcinoma papillare della tiroide.
13. Per proteine ​​urinarie ≥2+ mediante analisi delle urine durante il periodo di screening, deve essere eseguito un test di quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore. Il soggetto non può essere arruolato se la proteina urinaria quantificata è ≥ 1 g/24 ore. Se la proteina urinaria quantificata è <1 g/24 h, il soggetto può comunque essere arruolato.
14. Presenza di neuropatia periferica secondo i criteri CTCAE v5.0, grado 2 o superiore.
15. Controindicazioni note alla chemioterapia con albumina-paclitaxel e gemcitabina (vedere le descrizioni per albumina-paclitaxel e gemcitabina).
16. Effetti avversi della precedente terapia antineoplastica che non sono tornati al grado ≤ 1 dei criteri CTCAE v5.0 (ad eccezione dell'alopecia senza rischio per la sicurezza giudicata dallo sperimentatore e dei test di laboratorio specificati nel criterio di inclusione 8).
17. Presenza di emottisi clinicamente attiva, diverticolite attiva durante il periodo di screening.
18. Presenza di tubercolosi attiva durante il periodo di screening. I soggetti sospetti devono essere esclusi mediante una combinazione di imaging del torace, espettorato e segni e sintomi clinici.
19. Presenza di epatite attiva da HBsAg positivo con replicazione virale positiva o HBcAb positivo con replicazione virale positiva durante il periodo di screening. Ab-HCV positivo con replicazione virale positiva. Positivo dell'HIV. Infezione da sifilide attiva (anticorpo specifico per la sifilide e anticorpo non specifico positivo). (Nota: priorità per il rilevamento qualitativo e quantitativo della replicazione virale quando necessario).
20. Imaging del torace precedente o di screening che mostri la presenza di malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare o polmonite non infettiva che richiede trattamento e polmonite immuno-associata dopo un precedente trattamento con inibitore PD-1/PD-L1.
21. Infezione attiva durante il periodo di screening, inclusa terapia antinfettiva sistemica che richiede infusione orale o endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose, febbre inspiegabile (≥ 38°C, ad eccezione delle cause tumorali valutate dallo sperimentatore) durante il periodo di screening.
22. Periodo di screening o storia di trapianto d'organo allogenico e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
23. Perdita di peso inspiegabile pari o superiore al 5% tra la firma dell'ICF e la prima dose.
24. Punteggio del dolore NRS 4 dopo farmaci analgesici durante il periodo di screening.
25. Grave malattia del sistema nervoso centrale o psichiatrica durante il periodo di screening.
26. Femmine in gravidanza o in allattamento. Soggetti di sesso femminile in età fertile o soggetti di sesso maschile i cui partner in età fertile non sono in grado o non sono disposti a utilizzare contraccettivi efficaci (ad es. IUD, impianto sottocutaneo, sterilizzazione, iniezioni contraccettive a lunga azione, composti di contraccettivi orali a breve durata d'azione, ecc.) da 7 giorni prima della prima dose fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sul sangue negativo entro 7 giorni prima della prima dose.
27. Durante il periodo di screening, lo sperimentatore ritiene che altre condizioni non siano idonee per la partecipazione a questo studio, come un peggioramento clinicamente inaccettabile dei sintomi o dei segni di progressione del cancro del pancreas, comorbilità, trattamenti concomitanti o qualsiasi anomalia di laboratorio che possa interferire con la valutazione dei risultati di efficacia e sicurezza .