Testen der Zugabe eines Krebsmedikaments, Abemaciclib, zur üblichen Chemotherapie (Gemcitabin) bei Weichteilsarkomen

Einschlusskriterien:

• Phase 1: Die Patienten müssen ein fortgeschrittenes/metastasiertes, histologisch bestätigtes Weichteilsarkom (STS) haben und zuvor mindestens eine systemische Standardtherapie erhalten haben (vorheriges Gemcitabin ist zulässig).
• Phase 2: Die Patienten müssen ein pathologisch bestätigtes Leiomyosarkom oder ein dedifferenziertes Liposarkom haben. Eine vorherige Gabe von Gemcitabin ist nicht zulässig
• Bei den Patienten muss ein messbarer/beurteilbarer Tumor vorhanden sein
• Patienten müssen eine intakte Rb-Genexpression in der Basistumorbiopsie oder der archivierten Tumorprobe aufweisen, wie durch Immunhistochemie beurteilt (bei MD Anderson: Klon G3-245, BD Pharmagen, RRID:AB_385259, zertifizierter Antikörper nach dem Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA])
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Abemaciclib in Kombination mit Gemcitabin bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl ˃1,2K/µL
• Hämoglobin ˃ 9,0 g/dl
• Blutplättchen ˃ 100K/mm^3
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten belegen, nicht weniger als 30 ml/min/1,73 m^2
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), Patient mit Gilbert-Syndrom ≤ 2,0-fach ULN oder direktes Bilirubin innerhalb normaler Grenzen
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) ≤ 1,5 × institutioneller ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 1,5 × institutioneller ULN
• Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse Herzinsuffizienz (CHF) II oder besser angehören
• Die Lebenserwartung der Patienten muss mehr als 6 Monate betragen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb einer Woche nach Studieneinschluss einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und bereit sein, während der gesamten Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der medikamentösen Therapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Auswirkungen von Abemaciclib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil CDK 4/6-Hemmer sowie Gemcitabin bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Abemaciclib-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Gesetzlich bevollmächtigte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer eine Einverständniserklärung unterzeichnen und erteilen
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach Erhalt der ersten Behandlungsdosis darf bei dieser Behandlung kein Prüfpräparat konsumiert werden
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Abemaciclib oder Gemcitabin zurückzuführen sind
• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen oder anderen schwerwiegenden Erkrankungen, die die Teilnahme an diesem Protokoll unverhältnismäßig gefährlich machen würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Abemaciclib ein CDK4/6-Hemmer mit potenziell teratogenen oder abtreibenden Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Abemaciclib oder Gemcitabin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Abemaciclib oder Gemcitabin behandelt wird
• Verwendung starker CYP34A-Inhibitoren, die der Patient vor Beginn der Studie nicht absetzen kann. Die Auswaschzeit dieser Arzneimittel sollte 5 Halbwertszeiten betragen
• Progression unter vorheriger CDK4-Inhibitor-Therapie
• Nur Phase 2: Vorherige Chemotherapie auf Gemcitabin-Basis
• Vorliegen einer schwerwiegenden Herzerkrankung. Zu einer signifikanten Herzerkrankung gehört die persönliche Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand
• Die Patienten dürfen innerhalb von 7 Tagen oder weniger nach der Verabreichung von Gemcitabin keine Strahlentherapie erhalten haben oder eine Strahlentherapie geplant sein
• Die Patienten dürfen sich innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung keiner größeren Operation unterzogen haben