Testare l'aggiunta di un farmaco antitumorale, Abemaciclib, al consueto trattamento chemioterapico (gemcitabina) per il sarcoma dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

• Fase 1: i pazienti devono avere un sarcoma dei tessuti molli (STS) avanzato/metastatico confermato istologicamente e aver ricevuto almeno una precedente terapia sistemica standard (è consentita una precedente gemcitabina)
• Fase 2: i pazienti devono avere leiomiosarcoma patologicamente confermato o liposarcoma dedifferenziato. Non è consentita la precedente gemcitabina
• I pazienti devono avere la presenza di tumore misurabile/valutabile
• I pazienti devono avere un'espressione genica Rb intatta nella biopsia tumorale basale o nel campione tumorale archiviato, valutata mediante immunoistochimica (presso MD Anderson: clone G3-245, BD Pharmagen, RRID:AB_385259, anticorpo certificato Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA])
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di abemaciclib in combinazione con gemcitabina in pazienti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili ˃1,2K/μL
• Emoglobina ˃ 9,0 g/dL
• Piastrine ˃ 100K/mm^3
• Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 a meno che non esistano dati a supporto di un utilizzo sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2
• Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN), paziente con sindrome di Gilbert ≤ 2,0 volte ULN o bilirubina diretta entro i limiti normali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT]) ≤ 1,5 × ULN istituzionale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 1,5 × ULN istituzionale
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione
• Sono eleggibili per questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA). Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono appartenere alla classe insufficienza cardiaca congestizia (CHF) II o migliore
• I pazienti devono avere un’aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro una settimana dall'arruolamento nello studio ed essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare una gravidanza durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di terapia farmacologica. Gli effetti di abemaciclib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori del CDK 4/6 e la gemcitabina sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio. e per tutta la durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di abemaciclib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio
• Il paziente è in grado di deglutire farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (cioè con tossicità residua > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali. Non deve esserci alcun utilizzo di farmaci sperimentali entro 30 giorni o 5 emivite dal ricevimento della prima dose di trattamento su questo trattamento
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad abemaciclib o gemcitabina
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate o qualsiasi altra condizione significativa che renderebbe la partecipazione a questo protocollo irragionevolmente pericolosa
• Le donne in gravidanza sono state escluse da questo studio perché abemaciclib è un agente inibitore di CDK4/6 con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con abemaciclib o gemcitabina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con abemaciclib o gemcitabina.
• Uso di potenti inibitori del CYP34A che non possono essere interrotti dal paziente prima dell'inizio dello studio. Il periodo di washout di questi farmaci dovrebbe essere di 5 emivite
• Progressione rispetto a una precedente terapia con inibitori del CDK4
• Solo fase 2: precedente chemioterapia a base di gemcitabina
• Presenza di patologie cardiache significative. Una malattia cardiaca significativa include un'anamnesi personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso
• I pazienti non devono aver ricevuto o essere programmati per ricevere radioterapia entro 7 giorni o meno dalla somministrazione di gemcitabina
• I pazienti non dovevano aver subito interventi chirurgici maggiori nei 14 giorni precedenti la randomizzazione