Eine einarmige klinische Studie mit einem Impfstoff gegen dendritische Zellen, der mit zirkulärer RNA beladen ist, die für kryptische Peptide kodiert, für Patienten mit HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Um eingeschrieben zu werden, müssen die Probanden alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss der Teilnehmer:

1. Sie haben freiwillig an der Studie teilgenommen, die Einverständniserklärung unterzeichnet und sind bereit und in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.
2. Seien Sie eine Frau im Alter von 18 bis 70 Jahren (berechnet am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung).
3. Bei Ihnen wurde inoperabler, lokal fortgeschrittener oder wiederkehrender, metastasierter Brustkrebs (Stadium IIIB/C oder IV) diagnostiziert, HER2-negativ (diagnostiziert gemäß den neuesten ASCO CAP-Richtlinien), wobei sich die Krankheit in einem stabilen oder progressiven Zustand befindet.
4. Sie leiden an dreifach negativem Brustkrebs mit Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorherigen Erstlinien-Chemotherapie oder an ER- und/oder PgR-positivem Brustkrebs mit Versagen in mindestens einer Linie der endokrinen Therapie oder der CDK4/6-Inhibitor-Therapie.
5. Sie haben den Genotyp HLA-A*02:01 (nachgewiesen durch periphere Blutentnahme mittels PCR-SBT und Sanger-Sequenzierung und typisiert unter Bezugnahme auf die IMGT/HLA-Datenbank).
6. Ein positives FAM53B-219aa IHC-Testergebnis in Tumorbiopsieproben haben.
7. Sie haben zuvor keine Zellinfusionstherapie oder Tumorimpfstoffbehandlung erhalten.
8. Hatten eine ausreichende Auswaschung früherer Antitumorbehandlungen: keine Antiangiogenese-Medikamente innerhalb von 4 Wochen, keine Chemotherapie oder gezielte Therapie innerhalb von 3 Wochen, keine Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen und keine endokrine Therapie innerhalb von 1 Woche. Wenn in der Phase der Probengrößenerweiterung die in dieser Studie zu verwendenden Immun-Checkpoint-Inhibitoren in einer vorherigen (neo)adjuvanten Behandlung verwendet wurden, müssen mindestens 12 Monate vor der Aufnahme in diese Studie verstrichen sein.
9. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 haben. Wenn die Läsion zuvor einer Strahlentherapie unterzogen wurde, muss sie nach der Strahlentherapie einen eindeutigen Krankheitsfortschritt gezeigt haben, um als messbar zu gelten.
10. Es muss neues Tumorgewebe aus der Brustkrebsläsion zugänglich sein (inoperable, lokal fortgeschrittene oder wiederkehrende, metastasierte Brustkrebsläsion), um die molekulare Typisierung des Brustkrebses und die PD-L1-Expressionsniveaus zu bestimmen, es sei denn, die Gewinnung ist unzugänglich oder unsicher.
11. Sie haben einen Leistungsstatuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
12. Eine erwartete Überlebenszeit von ≥12 Wochen haben.

13. Sie müssen über eine ausreichende Funktion wichtiger Organe verfügen und die folgenden Anforderungen erfüllen (die Verwendung von Blutbestandteilen und Zellwachstumsfaktoren ist innerhalb von 14 Tagen vor der Operation nicht zulässig):

    a) Kompletter Blutbildtest:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L;
    • Lymphozytenzahl (LC) > 0,5×10⁹/L;
    • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×10⁹/L;
    • Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; b) Leberfunktionstest: AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5×ULN (Obergrenze des Normalwerts), Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, mit Ausnahme der folgenden Ausnahmen:
    • Patienten mit bestätigten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5×ULN;
    • Patienten mit bestätigten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5×ULN;
    • Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom: Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl; c) Nierenfunktionstest: Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN; d) Gerinnungsfunktionstest: APTT ≤ 1,5×ULN und INR oder PT ≤ 1,5×ULN; e) Herzultraschall: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; e) Lungenfunktionstest: FEV1 ≥ 60 %.

Ausschlusskriterien:

Der Teilnehmer muss von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen werden, wenn der Teilnehmer:

1. Hat nach Feststellung des Untersuchers schnell fortschreitenden Brustkrebs.
2. Hat aktive Metastasen des Zentralnervensystems oder eine karzinomatöse Meningitis (mit Ausnahme stabiler Hirnmetastasen, derjenigen, bei denen nach klinischer Beurteilung keine Medikamente innerhalb von 2 Wochen erforderlich sind, oder derjenigen, die nicht auf Hormone angewiesen sind). Stabile Hirnmetastasen, die behandelt wurden, müssen mindestens zwei bildgebende Untersuchungen des Gehirns vorlegen: (i) nach Abschluss der Hirnmetastasenbehandlung und (ii) im Screening-Zeitraum dieser Studie (mindestens 4 Wochen ab (i)).
3. Hat eine Rückenmarkskompression, die nicht durch eine Operation und/oder Strahlentherapie gelindert wurde (Patienten, deren Symptome sich ≥ 1 Woche verbessert haben, bevor eine chirurgische Probenahme eingeschlossen werden kann).
4. Hat einen unkontrollierten Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites (Patienten mit Verweilkathetern dürfen teilnehmen).
5. Hat laut Feststellung des Prüfarztes unkontrollierbare tumorbedingte Schmerzen. Teilnehmer, die eine analgetische Behandlung benötigen, müssen vor der Einschreibung über einen stabilen Schmerzbehandlungsplan verfügen, und symptomatische Läsionen, die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden.

6. Hat in den letzten 5 Jahren eine Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen, die nicht den Zielindikationen entsprechen (Ausnahmen sind: ausreichend behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut und duktales Karzinom in situ der Brust nach radikaler Operation).

   Allgemeine medizinische Ausschlusskriterien:

7. Hat eine signifikante Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: (1) Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation >2); (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate; (4) jede supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung oder Intervention erfordert.
8. Hat beim Screening eine interstitielle Pneumonie oder eine klinisch signifikante aktive Pneumonie oder andere Atemwegserkrankungen, die die Lungenfunktion ernsthaft beeinträchtigen.
9. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert (lokaler Einsatz von Antibiotika ausgenommen) oder hat beim Screening unerklärliches Fieber >38,5℃, ausgenommen krebsbedingtes Fieber.
10. Hatte in den letzten 5 Monaten arterielle und/oder venöse thrombotische Ereignisse, wie z. B. einen Schlaganfall, eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie.
11. Nimmt derzeit an einer anderen klinischen Studie teil oder hat in den letzten 4 Wochen daran teilgenommen und andere Prüfpräparate erhalten. Wenn sich der Teilnehmer in der Nachbeobachtungsphase einer früheren klinischen Studie befindet und seit der letzten Verabreichung des Prüfpräparats oder der Entfernung von Prüfgeräten mindestens vier Wochen vergangen sind, kann er für diese Studie in Frage kommen.
12. Hat bekannte psychiatrische Störungen, Alkoholismus, Drogenmissbrauch oder Drogenmissbrauch.

13. Ist schwanger oder stillt.

    Arzneimittelbezogene Ausschlusskriterien der Studie:

14. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder eine Erkrankung, die systemische Kortikosteroide oder eine immunsuppressive Therapie erfordert (z. B. >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Eine Hormonersatztherapie (z. B. Schilddrüsenhormon, Insulin oder physiologischer Kortikosteroidersatz bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist zulässig.
15. Hat eine Vorgeschichte einer angeborenen oder erworbenen Immunschwäche (z. B. positiver serologischer Test auf HIV).
16. Hat innerhalb des letzten Jahres eine aktive Tuberkulose gehabt oder vor mehr als einem Jahr eine aktive Tuberkulose-Vorgeschichte gehabt, aber keine regelmäßige Behandlung erhalten.
17. Hat aktive Hepatitis B oder Hepatitis C. Teilnehmer, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder den Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) sind, können teilnehmen, sofern der HBV-DNA-Spiegel unter der unteren Normgrenze für das Studienzentrum liegt. Teilnehmer, die Hepatitis-C-Antikörper-positiv sind, können teilnehmen, sofern der HCV-RNA-Spiegel unter der unteren Normgrenze des Studienzentrums liegt. Träger von HBV oder HCV müssen während der Studie eine antivirale Therapie erhalten und sich regelmäßigen DNA-Kopienzahltests unterziehen.
18. Hat aktive Syphilis.
19. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten oder plant, während der Studie einen abgeschwächten Lebendimpfstoff zu erhalten.
20. Hat zuvor allogene Knochenmarks- oder Organtransplantationen erhalten.
21. Hat in der Vergangenheit eine Allergie gegen eines der Studienmedikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf DC-Zellimpfstoff, Dimethylsulfoxid (DMSO), Humanserumalbumin (HSA), Dextran-40, Antibiotika (β-Lactam-Antibiotika, Gentamicin) oder SHR -1210) oder deren Bestandteile.
22. Hat innerhalb der letzten 6 Monate an einer klinischen Studie mit experimentellen Immuntherapien (wie monoklonalen Antikörpern, Zytokinen oder aktiven zellulären Immuntherapien) teilgenommen.
23. Hat eine Vorgeschichte von Neuropathie Grad ≥2.
24. Ist die Einnahme von Medikamenten in Kombination mit Studienbehandlungen verboten, es sei denn, die Medikation wurde innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung abgesetzt?
25. Hat eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse beeinträchtigen, die Teilnahme für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder dazu führen könnte, dass die Teilnahme nicht im besten Interesse des Teilnehmers liegt, wie vom Prüfer festgestellt.
26. Andere Bedingungen, von denen der Prüfer glaubt, dass sie die Sicherheit und Compliance des Teilnehmers beeinträchtigen könnten.