Een eenarmige klinische studie van dendritische celvaccin geladen met circulair RNA dat codeert voor cryptisch peptide voor patiënten met HER2-negatieve gevorderde borstkanker

Inclusiecriteria:

Om te kunnen worden ingeschreven, moeten proefpersonen aan alle volgende inclusiecriteria voldoen:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze proef moet de deelnemer:

1. vrijwillig aan het onderzoek hebben deelgenomen, het geïnformeerde toestemmingsformulier hebben ondertekend en bereid en in staat zijn zich aan het onderzoeksprotocol te houden.
2. Wees een vrouw in de leeftijd van 18 tot 70 jaar (berekend op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming).
3. U bent gediagnosticeerd met inoperabele lokaal gevorderde of recidiverende, gemetastaseerde borstkanker (stadium IIIB/C of IV), HER2-negatief (gediagnosticeerd volgens de meest recente ASCO CAP-richtlijnen), waarbij de ziekte zich in een stabiele of progressieve toestand bevindt.
4. Als u triple-negatieve borstkanker heeft met ziekteprogressie of intolerantie voor eerdere eerstelijns chemotherapie, of ER- en/of PgR-positieve borstkanker waarbij ten minste één lijn van endocriene of CDK4/6-remmertherapie faalt.
5. Het genotype HLA-A*02:01 hebben (gedetecteerd door perifere bloedextractie met behulp van PCR-SBT en Sanger-sequencing, en getypt met verwijzing naar de IMGT/HLA-database).
6. Zorg voor een positief FAM53B-219aa IHC-testresultaat in tumorbiopsiespecimens.
7. U heeft niet eerder een celinfusietherapie of een tumorvaccinbehandeling ondergaan.
8. Een adequate wash-out hebben ondergaan na eerdere antitumorbehandelingen: geen anti-angiogenese medicijnen binnen 4 weken, geen chemotherapie of gerichte therapie binnen 3 weken, geen radiotherapie binnen 2 weken en geen endocriene therapie binnen 1 week. Voor de fase van de uitbreiding van de steekproefomvang: als de immuuncheckpointremmers die in dit onderzoek zullen worden gebruikt, zijn gebruikt in een eerdere (neo)adjuvante behandeling, moeten er ten minste 12 maanden zijn verstreken vóór deelname aan dit onderzoek.
9. Minimaal één meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd in RECIST v1.1. Als de laesie eerder is bestraald, moet er na de radiotherapie sprake zijn van een duidelijke ziekteprogressie om als meetbaar te worden beschouwd.
10. Zorg voor toegankelijk recent tumorweefsel van de borstkankerlaesie (niet-reseceerbare lokaal gevorderde of recidiverende, gemetastaseerde borstkankerlaesie) om de moleculaire typering van borstkanker en de PD-L1-expressieniveaus te bepalen, tenzij dit ontoegankelijk of onveilig is om te verkrijgen.
11. Een prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 hebben.
12. Een verwachte overlevingstijd van ≥12 weken hebben.

13. Een adequate functie van de belangrijkste organen hebben die aan de volgende vereisten voldoen (het gebruik van bloedbestanddelen en celgroeifactoren is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen vóór de operatie):

    a) Voltooi de bloedtellingstest:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×10⁹/l;
    • Aantal lymfocyten (LC) > 0,5×10⁹/l;
    • Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×10⁹/l;
    • Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l; b) Leverfunctietest: AST, ALT en alkalische fosfatase ≤ 2,5×ULN (bovengrens van normaal), totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×ULN, behalve voor het volgende:
    • Patiënten met bevestigde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5×ULN;
    • Patiënten met bevestigde lever- of botmetastasen: alkalische fosfatase ≤ 5×ULN;
    • Patiënten met bevestigd Gilbert-syndroom: totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl; c) Nierfunctietest: serumcreatinine ≤ 1,5×ULN; d) Coagulatiefunctietest: APTT ≤ 1,5×ULN, en INR of PT ≤ 1,5×ULN; e) Cardiale echografie: ejectiefractie van het linkerventrikel (LVEF) ≥ 50%; e) Longfunctietest: FEV1 ≥ 60%.

Uitsluitingscriteria:

De deelnemer moet worden uitgesloten van deelname aan deze proef als de deelnemer:

1. Heeft snel voortschrijdende borstkanker, zoals vastgesteld door de onderzoeker.
2. Heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel of carcinomateuze meningitis (behalve stabiele hersenmetastasen, degenen die op grond van klinisch oordeel geen medicatie nodig hebben binnen 2 weken, of degenen die niet afhankelijk zijn van hormonen). Stabiele hersenmetastasen die zijn behandeld, moeten minimaal twee hersenscans opleveren: (i) na voltooiing van de hersenmetastasenbehandeling, en (ii) tijdens de screeningsperiode van dit onderzoek (met een minimum van 4 weken vanaf (i)).
3. Heeft compressie van het ruggenmerg die niet is verlicht door een operatie en/of radiotherapie (patiënten bij wie de symptomen gedurende ≥1 week vóór de chirurgische bemonstering zijn verbeterd, kunnen worden geïncludeerd).
4. Heeft ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites (patiënten met verblijfskatheters mogen deelnemen).
5. Heeft oncontroleerbare tumorgerelateerde pijn, zoals vastgesteld door de onderzoeker. Deelnemers die een analgetische behandeling nodig hebben, moeten vóór inschrijving over een stabiel pijnbeheersingsplan beschikken, en symptomatische laesies die geschikt zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld.

6. Heeft een voorgeschiedenis van maligniteit anders dan de doelindicaties in de afgelopen 5 jaar (uitzonderingen zijn onder meer: ​​adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, en ductaal carcinoom in situ van de borst na radicale chirurgie).

   Algemene medische uitsluitingscriteria:

7. Heeft een significante voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, waaronder maar niet beperkt tot: (1) congestief hartfalen (NYHA-classificatie >2); (2) onstabiele angina; (3) hartinfarct in de afgelopen 3 maanden; (4) elke supraventriculaire of ventriculaire aritmie die behandeling of interventie vereist.
8. Heeft interstitiële pneumonie of klinisch significante actieve pneumonie bij screening, of andere ademhalingsziekten die de longfunctie ernstig aantasten.
9. Heeft een actieve infectie die systemische antibioticatherapie vereist (lokaal gebruik van antibiotica uitgesloten) of heeft onverklaarbare koorts >38,5℃ bij screening, met uitzondering van koorts als gevolg van kanker.
10. Heeft in de afgelopen 5 maanden arteriële en/of veneuze trombotische voorvallen gehad, zoals een cerebrovasculair accident, diepveneuze trombose of longembolie.
11. Neemt momenteel deel aan of heeft in de afgelopen vier weken deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek en heeft andere experimentele medicamenteuze behandelingen ondergaan. Als de deelnemer zich in de vervolgfase van een eerdere klinische proef bevindt en ten minste vier weken verstreken is sinds het laatste onderzoeksgeneesmiddel of de verwijdering van onderzoeksapparatuur, komt hij mogelijk in aanmerking voor dit onderzoek.
12. Heeft psychiatrische stoornissen, alcoholisme, middelenmisbruik of drugsmisbruik gekend.

13. Is zwanger of geeft borstvoeding.

    Onderzoek geneesmiddelgerelateerde uitsluitingscriteria:

14. Heeft een actieve auto-immuunziekte, een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte of een ziekte waarvoor systemische corticosteroïden of immunosuppressieve therapie nodig zijn (bijv. >10 mg/dag prednison of gelijkwaardig). Hormoonsubstitutietherapie (bijvoorbeeld schildklierhormoon, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan.
15. Heeft een voorgeschiedenis van aangeboren of verworven immunodeficiëntie (bijv. positieve serologische test voor HIV).
16. Heeft het afgelopen jaar actieve tuberculose gehad of heeft meer dan een jaar geleden een voorgeschiedenis van actieve tuberculose, maar heeft geen reguliere behandeling gekregen.
17. Heeft actieve hepatitis B of hepatitis C. Deelnemers die positief zijn voor het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of het hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) kunnen deelnemen, op voorwaarde dat het HBV-DNA-niveau lager is dan de ondergrens van normaal voor het onderzoekscentrum. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis C-antilichamen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat het HCV-RNA-niveau onder de ondergrens van normaal voor het onderzoekscentrum ligt. Dragers van HBV of HCV moeten tijdens de proef antivirale therapie krijgen en regelmatig DNA-kopieaantaltesten ondergaan.
18. Heeft actieve syfilis.
19. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving een levend verzwakt vaccin ontvangen of is van plan om tijdens de proef een levend verzwakt vaccin te krijgen.
20. Heeft eerder allogene beenmerg- of orgaantransplantaties ondergaan.
21. Heeft een voorgeschiedenis van allergie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen (inclusief maar niet beperkt tot DC-celvaccin, dimethylsulfoxide (DMSO), menselijk serumalbumine (HSA), dextran-40, antibiotica (β-lactam-antibiotica, gentamicine) of SHR -1210) of hun componenten.
22. Heeft in de afgelopen zes maanden deelgenomen aan een klinische proef met experimentele immuuntherapieën (zoals monoklonale antilichamen, cytokines of actieve cellulaire immuuntherapieën).
23. Heeft een voorgeschiedenis van graad ≥2 neuropathie.
24. Is het gebruik van eventuele medicijnen verboden in combinatie met onderzoeksbehandelingen, tenzij de medicatie binnen 7 dagen vóór inschrijving is gestopt.
25. Heeft een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de onderzoeksresultaten kan verstoren, de deelname gedurende de volledige duur van het onderzoek kan beïnvloeden of ervoor kan zorgen dat deelname niet in het beste belang van de deelnemer is, zoals bepaald door de onderzoeker.
26. Andere omstandigheden waarvan de onderzoeker meent dat ze van invloed kunnen zijn op de veiligheid en naleving van de deelnemer.