Un estudio clínico de un solo grupo de una vacuna de células dendríticas cargada con ARN circular que codifica un péptido críptico para pacientes con cáncer de mama avanzado HER2 negativo

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser inscritos:

Para ser elegible para participar en este ensayo, el participante debe:

1. Haberse unido voluntariamente al estudio, firmado el formulario de consentimiento informado y estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo del estudio.
2. Ser mujer entre 18 y 70 años (calculados al día de la firma del consentimiento informado).
3. Haber sido diagnosticada con cáncer de mama metastásico, localmente avanzado o recurrente irresecable (estadio IIIB/C o IV), HER2 negativo (diagnosticado según las últimas directrices ASCO CAP), con la enfermedad en estado estable o progresivo.
4. Tiene cáncer de mama triple negativo con progresión de la enfermedad o intolerancia a la quimioterapia de primera línea previa, o cáncer de mama ER y/o PgR positivo con falla en al menos una línea de terapia endocrina o con inhibidores de CDK4/6.
5. Tener genotipo HLA-A*02:01 (detectado mediante extracción de sangre periférica mediante PCR-SBT y secuenciación Sanger, y tipificado con referencia a la base de datos IMGT/HLA).
6. Tener un resultado positivo en la prueba IHC FAM53B-219aa en muestras de biopsia de tumor.
7. No haber recibido ninguna terapia de infusión celular previa ni tratamiento de vacuna contra tumores.
8. Haber tenido un lavado adecuado de tratamientos antitumorales anteriores: sin medicamentos antiangiogénicos en 4 semanas, sin quimioterapia o terapia dirigida en 3 semanas, sin radioterapia en 2 semanas y sin terapia endocrina en 1 semana. Para la fase de expansión del tamaño de la muestra, si los inhibidores de puntos de control inmunológico que se utilizarán en este estudio se utilizaron en un tratamiento (neo)adyuvante previo, deben haber transcurrido al menos 12 meses antes de la inscripción en este estudio.
9. Tener al menos una lesión medible según lo definido por RECIST v1.1. Si la lesión ha recibido radioterapia previa, debe haber mostrado una progresión definitiva de la enfermedad después de la radioterapia para que se considere medible.
10. Tener tejido tumoral reciente accesible de la lesión de cáncer de mama (lesión de cáncer de mama metastásico, localmente avanzado o recurrente irresecable) para determinar la tipificación molecular del cáncer de mama y los niveles de expresión de PD-L1, a menos que sea inaccesible o no sea seguro obtenerlo.
11. Tener una puntuación de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
12. Tener un tiempo de supervivencia esperado de ≥12 semanas.

13. Tener una función adecuada de los órganos principales que cumplan con los siguientes requisitos (no se permite el uso de componentes sanguíneos ni factores de crecimiento celular dentro de los 14 días anteriores a la cirugía):

    a) Prueba de hemograma completo:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×10⁹/L;
    • Recuento de linfocitos (CL) > 0,5×10⁹/L;
    • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×10⁹/L;
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; b) Prueba de función hepática: AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5×LSN (límite superior de lo normal), bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×LSN, excepto lo siguiente:
    • Pacientes con metástasis hepáticas confirmadas: AST y/o ALT ≤ 5×LSN;
    • Pacientes con metástasis hepáticas u óseas confirmadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN;
    • Pacientes con síndrome de Gilbert confirmado: bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL; c) Prueba de función renal: creatinina sérica ≤ 1,5×LSN; d) Prueba de función de coagulación: APTT ≤ 1,5×LSN, e INR o PT ≤ 1,5×LSN; e) Ecografía cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%; e) Prueba de función pulmonar: FEV1 ≥ 60%.

Criterio de exclusión:

El participante debe ser excluido de participar en este ensayo si el participante:

1. Tiene cáncer de mama que progresa rápidamente según lo determine el investigador.
2. Tiene metástasis activas en el sistema nervioso central o meningitis carcinomatosa (excepto metástasis cerebrales estables, aquellas que según criterio clínico no requieren medicación dentro de las 2 semanas o aquellas que no dependen de hormonas). Las metástasis cerebrales estables que hayan sido tratadas deben proporcionar al menos dos evaluaciones de imágenes cerebrales: (i) después de completar el tratamiento de metástasis cerebrales y (ii) en el período de selección de este estudio (con un mínimo de 4 semanas desde (i)).
3. Tiene compresión de la médula espinal que no se ha aliviado con cirugía y/o radioterapia (pacientes cuyos síntomas han mejorado durante ≥1 semana antes de que se pueda incluir la muestra quirúrgica).
4. Tiene derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados (se permite participar a pacientes con catéteres permanentes).
5. Tiene dolor incontrolable relacionado con el tumor según lo determine el investigador. Los participantes que requieran tratamiento analgésico deben tener un plan de manejo del dolor estable antes de la inscripción, y las lesiones sintomáticas adecuadas para radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción.

6. Tiene antecedentes de malignidad distintas a las indicaciones objetivo en los últimos 5 años (las excepciones incluyen: carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de piel tratado adecuadamente y carcinoma ductal in situ de mama después de una cirugía radical).

   Criterios de exclusión médica generales:

7. Tiene antecedentes importantes de enfermedad cardiovascular, que incluyen, entre otros: (1) insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación NYHA >2); (2) angina inestable; (3) infarto de miocardio en los últimos 3 meses; (4) cualquier arritmia supraventricular o ventricular que requiera tratamiento o intervención.
8. Tiene neumonía intersticial o neumonía activa clínicamente significativa en el momento del examen de detección, u otras enfermedades respiratorias que afectan gravemente la función pulmonar.
9. Tiene una infección activa que requiere terapia con antibióticos sistémicos (se excluye el uso local de antibióticos) o tiene fiebre inexplicable> 38,5 ℃ en el momento del examen, excluida la fiebre debida al cáncer.
10. Ha tenido eventos trombóticos arteriales y/o venosos en los últimos 5 meses, como accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
11. Está participando actualmente o ha participado en otro ensayo clínico en las últimas 4 semanas y recibió otros tratamientos con medicamentos en investigación. Si el participante se encuentra en la fase de seguimiento de un ensayo clínico anterior y ha transcurrido al menos 4 semanas desde el último medicamento en investigación o la eliminación de dispositivos en investigación, puede ser elegible para este estudio.
12. Tiene trastornos psiquiátricos conocidos, alcoholismo, abuso de sustancias o abuso de drogas.

13. Está embarazada o amamantando.

    Criterios de exclusión relacionados con los fármacos del estudio:

14. Tiene alguna enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune o enfermedad que requiera corticosteroides sistémicos o terapia inmunosupresora (p. ej., >10 mg/día de prednisona o equivalente). Se permite la terapia de reemplazo hormonal (p. ej., hormona tiroidea, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
15. Tiene antecedentes de inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. ej., prueba serológica positiva para VIH).
16. Ha tenido tuberculosis activa durante el último año o tiene antecedentes de tuberculosis activa hace más de un año pero no recibió tratamiento regular.
17. Tiene hepatitis B o hepatitis C activa. Los participantes que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o al anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) pueden participar siempre que el nivel de ADN del VHB esté por debajo del límite inferior normal para el centro de estudio. Los participantes que tengan anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden participar siempre que el nivel de ARN del VHC esté por debajo del límite inferior normal para el centro de estudio. Los portadores de VHB o VHC deben recibir terapia antiviral y someterse a pruebas periódicas del número de copias de ADN durante el ensayo.
18. Tiene sífilis activa.
19. Ha recibido una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o planea recibir una vacuna viva atenuada durante el ensayo.
20. Ha recibido previamente trasplantes alogénicos de médula ósea o de órganos.
21. Tiene antecedentes de alergia a cualquiera de los medicamentos del estudio (incluidos, entre otros, la vacuna de células DC, dimetilsulfóxido (DMSO), albúmina sérica humana (HSA), dextrano-40, antibióticos (antibióticos β-lactámicos, gentamicina) o SHR. -1210) o sus componentes.
22. Ha participado en un ensayo clínico que utiliza terapias inmunes experimentales (como anticuerpos monoclonales, citocinas o inmunoterapias celulares activas) en los últimos 6 meses.
23. Tiene antecedentes de neuropatía de grado ≥2.
24. ¿Está prohibido tomar algún medicamento en combinación con los tratamientos del estudio, a menos que el medicamento se haya suspendido dentro de los 7 días anteriores a la inscripción?
25. Tiene alguna condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda interferir con los resultados del estudio, afectar la participación durante toda la duración del estudio o hacer que la participación no sea lo mejor para el participante, según lo determine el investigador.
26. Otras condiciones que el investigador crea que pueden afectar la seguridad y el cumplimiento del participante.