Um estudo clínico de braço único de vacina de células dendríticas carregada com RNA circular que codifica peptídeo críptico para pacientes com câncer de mama avançado HER2 negativo

Critério de inclusão:

Os sujeitos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem inscritos:

Para ser elegível para participação neste ensaio, o participante deve:

1. Ter aderido voluntariamente ao estudo, assinado o termo de consentimento livre e esclarecido e estar disposto e ser capaz de cumprir o protocolo do estudo.
2. Ser mulher com idade entre 18 e 70 anos (calculado no dia da assinatura do consentimento informado).
3. Foram diagnosticados com câncer de mama metastático, localmente avançado ou recorrente, irressecável (estágio IIIB/C ou IV), HER2 negativo (diagnosticado de acordo com as diretrizes mais recentes da ASCO CAP), com a doença em estado estável ou progressivo.
4. Ter câncer de mama triplo negativo com progressão da doença ou intolerância à quimioterapia de primeira linha anterior, ou câncer de mama ER e/ou PgR positivo com falha em pelo menos uma linha de terapia endócrina ou inibidora de CDK4/6.
5. Possuir genótipo HLA-A*02:01 (detectado por extração de sangue periférico por PCR-SBT e sequenciamento Sanger, e digitado com referência ao banco de dados IMGT/HLA).
6. Ter um resultado positivo no teste IHC FAM53B-219aa em amostras de biópsia de tumor.
7. Não recebeu nenhuma terapia de infusão celular anterior ou tratamento com vacina contra tumor.
8. Tiveram eliminação adequada de tratamentos antitumorais anteriores: nenhum medicamento antiangiogênese em 4 semanas, nenhuma quimioterapia ou terapia direcionada em 3 semanas, nenhuma radioterapia em 2 semanas e nenhuma terapia endócrina em 1 semana. Para a fase de expansão do tamanho da amostra, se os inibidores do ponto de verificação imunológico a serem usados ​​neste estudo foram usados ​​em tratamento (neo)adjuvante anterior, pelo menos 12 meses devem ter decorrido antes da inscrição neste estudo.
9. Ter pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1. Se a lesão tiver recebido radioterapia anterior, deve ter apresentado progressão definitiva da doença pós-radioterapia para ser considerada mensurável.
10. Ter tecido tumoral recente acessível da lesão de câncer de mama (lesão de câncer de mama metastática localmente avançada ou recorrente, irressecável) para determinar a tipagem molecular do câncer de mama e os níveis de expressão de PD-L1, a menos que seja inacessível ou inseguro de obter.
11. Ter uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
12. Ter um tempo de sobrevivência esperado de ≥12 semanas.

13. Ter função adequada dos principais órgãos, atendendo aos seguintes requisitos (o uso de quaisquer componentes sanguíneos e fatores de crescimento celular não é permitido nos 14 dias anteriores à cirurgia):

    a) Exame de hemograma completo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×10⁹/L;
    • Contagem de linfócitos (CL) > 0,5×10⁹/L;
    • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100×10⁹/L;
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; b) Teste de função hepática: AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5×ULN (limite superior do normal), bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×ULN, exceto o seguinte:
    • Pacientes com metástases hepáticas confirmadas: AST e/ou ALT ≤ 5×ULN;
    • Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas confirmadas: fosfatase alcalina ≤ 5×ULN;
    • Pacientes com síndrome de Gilbert confirmada: bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL; c) Teste de função renal: creatinina sérica ≤ 1,5×ULN; d) Teste de função de coagulação: TTPA ≤ 1,5×ULN e INR ou PT ≤ 1,5×ULN; e) Ultrassonografia cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; e) Prova de função pulmonar: VEF1 ≥ 60%.

Critério de exclusão:

O participante deve ser excluído da participação neste ensaio se o participante:

1. Tem câncer de mama em rápida progressão, conforme determinado pelo investigador.
2. Tem metástases ativas no sistema nervoso central ou meningite carcinomatosa (exceto metástases cerebrais estáveis, aquelas consideradas sem necessidade de medicação dentro de 2 semanas por julgamento clínico, ou aquelas que não dependem de hormônios). As metástases cerebrais estáveis ​​que foram tratadas devem fornecer pelo menos duas avaliações de imagens cerebrais: (i) após a conclusão do tratamento de metástases cerebrais e (ii) no período de triagem deste estudo (com um mínimo de 4 semanas a partir de (i)).
3. Tem compressão da medula espinhal que não foi aliviada por cirurgia e/ou radioterapia (pacientes cujos sintomas melhoraram por ≥1 semana antes da amostragem cirúrgica poder ser incluída).
4. Tem derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite (pacientes com cateteres de demora podem participar).
5. Tem dor incontrolável relacionada ao tumor, conforme determinado pelo investigador. Os participantes que necessitam de tratamento analgésico devem ter um plano estável de manejo da dor antes da inscrição, e lesões sintomáticas adequadas para radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição.

6. Tem histórico de malignidade diferente das indicações alvo nos últimos 5 anos (as exceções incluem: carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele tratado adequadamente e carcinoma ductal in situ da mama após cirurgia radical).

   Critérios Gerais de Exclusão Médica:

7. Tem histórico significativo de doença cardiovascular, incluindo, mas não limitado a: (1) insuficiência cardíaca congestiva (classificação NYHA >2); (2) angina instável; (3) infarto do miocárdio nos últimos 3 meses; (4) qualquer arritmia supraventricular ou ventricular que requeira tratamento ou intervenção.
8. Tem pneumonia intersticial ou pneumonia ativa clinicamente significativa na triagem, ou outras doenças respiratórias que afetam seriamente a função pulmonar.
9. Tem uma infecção ativa que requer terapia antibiótica sistêmica (excluindo o uso local de antibióticos) ou tem febre inexplicável >38,5℃ na triagem, excluindo febre devido ao câncer.
10. Teve eventos trombóticos arteriais e/ou venosos nos últimos 5 meses, como acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
11. Está atualmente participando ou participou de outro ensaio clínico nas últimas 4 semanas e recebeu outros tratamentos medicamentosos em investigação. Se o participante estiver na fase de acompanhamento de um ensaio clínico anterior e tiver passado pelo menos 4 semanas desde o último medicamento experimental ou remoção de dispositivos experimentais, ele poderá ser elegível para este estudo.
12. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos, alcoolismo, abuso de substâncias ou abuso de drogas.

13. Está grávida ou amamentando.

    Critérios de exclusão relacionados ao medicamento do estudo:

14. Tem qualquer doença autoimune ativa, história de doença autoimune ou doença que requer corticosteroides sistêmicos ou terapia imunossupressora (por exemplo, >10 mg/dia de prednisona ou equivalente). A terapia de reposição hormonal (por exemplo, hormônio tireoidiano, insulina ou reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) é permitida.
15. Tem história de imunodeficiência congênita ou adquirida (por exemplo, teste sorológico positivo para HIV).
16. Teve tuberculose ativa no último ano ou tem histórico de tuberculose ativa há mais de um ano, mas não recebeu tratamento regular.
17. Tem hepatite B ativa ou hepatite C. Os participantes com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb) positivo podem participar, desde que o nível de DNA do HBV esteja abaixo do limite inferior do normal para o centro de estudo. Os participantes com anticorpos da hepatite C positivos podem participar, desde que o nível de RNA do HCV esteja abaixo do limite inferior do normal para o centro de estudo. Os portadores de HBV ou HCV devem receber terapia antiviral e realizar testes regulares de número de cópias de DNA durante o estudo.
18. Tem sífilis ativa.
19. Recebeu uma vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à inscrição ou planeja receber uma vacina viva atenuada durante o ensaio.
20. Já recebeu transplantes alogênicos de medula óssea ou órgãos.
21. Tem histórico de alergia a qualquer um dos medicamentos do estudo (incluindo, entre outros, vacina de células DC, dimetilsulfóxido (DMSO), albumina sérica humana (HSA), dextrano-40, antibióticos (antibióticos β-lactâmicos, gentamicina) ou SHR -1210) ou seus componentes.
22. Participou de um ensaio clínico utilizando terapias imunes experimentais (como anticorpos monoclonais, citocinas ou imunoterapias celulares ativas) nos últimos 6 meses.
23. Tem história de neuropatia de grau ≥2.
24. É proibido tomar qualquer medicamento em combinação com os tratamentos do estudo, a menos que o medicamento tenha sido interrompido 7 dias antes da inscrição.
25. Tem qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa interferir nos resultados do estudo, afetar a participação durante toda a duração do estudo ou tornar a participação não no melhor interesse do participante, conforme determinado pelo investigador.
26. Outras condições que o investigador acredita que possam afetar a segurança e conformidade do participante.