Mikroproben zur therapeutischen Arzneimittelüberwachung oraler Onkolytika bei onkologischen Patienten (MSTDM)

Begründung: Orale zielgerichtete Krebsmedikamente sind eine relativ neue Arzneimittelgruppe mit einem komplexen pharmakologischen Profil. Aufgrund der hohen pharmakokinetischen Variabilität zwischen Patienten und der empfohlenen Festdosis wird bei Patienten eine große Variabilität der Blutkonzentrationen beobachtet. Bei einzelnen Patienten besteht ein hohes Risiko, entweder eine Unterdosierung (>30 % der Patienten) oder eine Überdosierung (>15 %) zu erhalten, was entweder zu einer verringerten Wirksamkeit oder zu schweren Nebenwirkungen führen kann. In den letzten Jahren hat die Entwicklung monoklonaler Antikörper den Behandlungsstandard für viele Krebsarten verändert. Während bei einer kleinen Patientengruppe eine anhaltende Wirksamkeit erzielt werden kann, sind die Kosten für monoklonale Antikörper extrem hoch. Während kein prädiktiver Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens vor der Behandlung etabliert wurde, haben neuere Untersuchungen gezeigt, dass die Clearance von Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Laufe der Zeit variiert und ein frühes Ansprechen vorhersagt. Therapeutisches Arzneimittelmonitoring (TDM), basierend auf gemessenen Arzneimittelspiegeln, ist eine etablierte Methode zur personalisierten Dosierung von Arzneimitteln. Bei der Behandlung von Patienten mit oralen antineoplastischen Arzneimitteln ist es zum Standard der Behandlung geworden. Derzeit wird im Krankenhaus eine venöse Blutentnahme durchgeführt. Die Probenahme oraler Onkolytika zu Hause durch die Entnahme von Kapillarblutproben durch den Patienten selbst bietet viele Vorteile. Dies könnte die Belastung durch zusätzliche Blutentnahmen im Krankenhaus und die Notwendigkeit zusätzlicher Telefonanrufe im Nachhinein zur Dosisempfehlung verringern. Derzeit befindet sich die Mikroprobenentnahme von Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der Forschungsphase. Darüber hinaus bietet die Probenahme zu Hause die Möglichkeit, mehrere Proben über ein Dosisintervall zu sammeln und die Dosisempfehlung auf der AUC und nicht nur auf den Talkonzentrationen (Ctrough) zu basieren. Um dieses Ziel zu erreichen, sind klinische Validierungs- und Implementierungsstudien für Mikroproben erforderlich.

Ziel: Das Hauptziel besteht darin, eine klinische Validierung der Analysemethode für die Trockenblut-Mikroprobenentnahme von Cabozantinib, Pazopanib, Sunitinib, Lenvatinib, Nivolumab, Ipilimumab, Pembrolizumab, Atezolizumab oder Bevacizumab durchzuführen. Das sekundäre Ziel besteht darin, die Machbarkeit einer Heimüberwachung (Microsampling TDM) von Cabozantinib, Pazopanib, Sunitinib, Lenvatinib, Nivolumab, Ipilimumab, Pembrolizumab, Atezolizumab oder Bevacizumab bei onkologischen Patienten zu testen.

Studiendesign: Eine prospektive klinische Validierungsstudie mit einem einzigen Zentrum. Studienpopulation: Patienten, die im LUMC mit Cabozantinib, Pazopanib, Sunitinib, Lenvatinib, Nivolumab, Ipilimumab, Pembrolizumab, Atezolizumab oder Bevacizumab behandelt wurden.

Intervention (falls zutreffend): Patienten, die ein orales Onkolytikum verwenden, werden gebeten, zwölf durch Fingerstechen entnommene Mikroproben (acht getrocknete Blutflecken (DBS) und vier Nassblutproben im Mikrotainer EDTA) sowie vier entnommene gepaarte Vollblutproben (WB) bereitzustellen durch Venenpunktion. Die gepaarten Proben müssen innerhalb von 5 Minuten voneinander entnommen werden. Die Probenahme erfolgt vor der Einnahme des oralen Onkolytikums (durch Konzentration, Cdurch) und jede Stunde für drei Stunden nach der Arzneimittelverabreichung (C1, C2 und C3).

Patienten, die Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten, werden gebeten, acht durch Fingerstich entnommene Mikroproben (sechs DBS und zwei Nassblut im Mikrotainer EDTA) sowie zwei gepaarte WB-Proben durch Venenpunktion bereitzustellen. Die Probenahme erfolgt unmittelbar vor der Infusion (Ctrough) und 15 Minuten nach dem Ende der Infusion (Cinfusion+0,25) des nächsten Zyklus von Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Die Mikroprobenentnahme wird mit zwei verschiedenen Probenahmegeräten durchgeführt, HemaXis DB 10 und Mitra Clamshell. Die Patienten werden von einer wissenschaftlichen Krankenschwester bei der Probenahme des ersten Flecks unterstützt, und die Probenahme der übrigen Flecken wird vom Patienten durchgeführt. Um die Zufriedenheit der Patienten mit beiden DBS-Probenahmegeräten zu bewerten, erhalten die Patienten zwei Kits für den Heimgebrauch von HemaXis DB 10 und Mitra Clamshell. Die Patienten werden gebeten, zu Hause vier Blutspiegelkonzentrationen durchzuführen, zwei mit jedem Gerät. Nach Erhalt der vierten Probe werden die Patienten gebeten, die Proben per Post an das Labor zu senden. Um die Patientenzufriedenheit mit beiden DBS-Probenahmegeräten zu bewerten, werden die Patienten gebeten, die System Usability Scale (SUS) auszufüllen.

Hauptparameter/Endpunkte der Studie: Der primäre Endpunkt ist die Methodenübereinstimmung zwischen Vollblutprobe (WBS) und DBS. Die sekundären Endpunkte sind die Erfolgsquote von DBS und der Unterschied im SUS-Score zwischen HemaXis DB 10 und Mitra Clamshell.