Микроотбор проб для терапевтического лекарственного мониторинга пероральных онколитиков у онкологических больных (MSTDM)

Обоснование: Пероральные таргетные противораковые препараты представляют собой относительно новую группу препаратов со сложным фармакологическим профилем. Из-за высокой фармакокинетической вариабельности между пациентами и рекомендованной фиксированной дозы у пациентов наблюдается широкая вариабельность концентраций в крови. У отдельных пациентов высока вероятность либо недостаточной дозы (>30% пациентов), либо передозировки (>15%), что может привести либо к снижению эффективности, либо к тяжелым побочным эффектам. В последние годы разработка моноклональных антител изменила стандарты лечения многих типов рака. Хотя небольшая группа пациентов может иметь устойчивую эффективность, стоимость моноклональных антител чрезвычайно высока. Хотя не было создано прогностического биомаркера, позволяющего прогнозировать ответ до начала лечения, недавние исследования показали, что клиренс ингибиторов иммунных контрольных точек варьируется с течением времени и предсказывает ранний ответ. Терапевтический лекарственный мониторинг (TDM), основанный на измерении уровней лекарств, является хорошо зарекомендовавшим себя методом персонализированного дозирования лекарств. Это стало частью стандарта лечения пациентов пероральными противоопухолевыми препаратами. В настоящее время в больнице проводится забор венозной крови. Домашний отбор пероральных онколитиков путем взятия образцов капиллярной крови самим пациентом дает много преимуществ. Это могло бы уменьшить нагрузку на дополнительные заборы крови в больнице и необходимость последующих дополнительных телефонных звонков для определения дозы. На сегодняшний день микропробы ингибиторов иммунных контрольных точек находятся в стадии исследования. Кроме того, отбор проб в домашних условиях дает возможность собирать несколько образцов в течение интервала приема дозы и основывать рекомендации по дозировке на AUC, а не только на минимальных концентрациях (Ctrough). Для достижения этой цели необходимы исследования по клинической проверке и внедрению микроотбора проб.

Цель: Основная цель — провести клиническую валидацию аналитического метода микроотбора проб из сухих пятен крови кабозантиниба, пазопаниба, сунитиниба, ленватиниба, ниволумаба, ипилимумаба, пембролизумаба, атезолизумаба или бевацизумаба. Вторичная цель — проверить возможность домашнего мониторинга (микропробы TDM) кабозантиниба, пазопаниба, сунитиниба, ленватиниба, ниволумаба, ипилимумаба, пембролизумаба, атезолизумаба или бевацизумаба у онкологических пациентов.

Дизайн исследования: проспективное клиническое исследование в одном центре. Исследуемая популяция: пациенты, получавшие в LUMC кабозантиниб, пазопаниб, сунитиниб, ленватиниб, ниволумаб, ипилимумаб, пембролизумаб, атезолизумаб или бевацизумаб.

Вмешательство (если применимо): Пациентам, которые используют пероральные онколитики, будет предложено предоставить двенадцать микрообразцов, полученных путем прокола пальца (восемь сухих пятен крови (DBS) и четыре влажных образца крови в микротейнере с ЭДТА) и четыре парных образца цельной крови (WB), полученных путем венопункции. Парные образцы должны быть получены с разницей в 5 минут. Отбор проб будет проводиться перед приемом перорального онколитика (по концентрации, Cthrough) и каждый час в течение трех часов после приема препарата (C1, C2 и C3).

Пациентам, которые получают ингибиторы иммунных контрольных точек, будет предложено предоставить восемь микрообразцов, полученных путем прокола пальца (шесть DBS и два влажных образца крови в микротейнере с ЭДТА), и два парных образца WB, полученных путем венопункции. Отбор проб будет проводиться непосредственно перед инфузией (Ctrough) и через 15 минут после окончания инфузии (Cinfusion+0,25) следующего цикла ингибиторов иммунных контрольных точек. Сбор микропроб будет осуществляться с использованием двух разных устройств для отбора проб: HemaXis DB 10 и Mitra Clamshell. Пациентам будет помогать медсестра-исследователь с отбором проб из первого пятна, а отбор проб из остальных пятен будет осуществляться пациентом. Чтобы оценить удовлетворенность пациентов обоими устройствами для отбора проб DBS, пациенты получат два набора для домашнего использования: HemaXis DB 10 и Mitra Clamshell. Пациентам будет предложено провести четыре концентрации в крови дома, по две с каждым устройством. После получения четвертого образца пациентам будет предложено отправить образцы по почте в лабораторию. Чтобы оценить удовлетворенность пациентов обоими устройствами для отбора проб DBS, пациентам будет предложено заполнить шкалу удобства использования системы (SUS).

Основные параметры/конечные точки исследования. Первичной конечной точкой является согласие метода между образцом цельной крови (WBS) и DBS. Вторичными конечными точками являются уровень успеха DBS и разница в баллах SUS между HemaXis DB 10 и Mitra Clamshell.