Kombiniertes AlloStim+Anti-PD-L1 bei MSS-metastasiertem Darmkrebs (COMUNITY)

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 80 Jahren beim Screening-Besuch
2. Pathologisch bestätigte Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms MSS/pMMR

3. Vorstellung mit metastasierender Erkrankung:

   • Der Primärtumor kann intakt oder bereits reseziert sein

4. Vorheriges Therapieversagen von mindestens zwei Linien der aktiven systemischen Chemotherapie:

   • Eine vorherige Chemotherapie muss ein Fluoropyrimidin, Oxaliplatin (z. B. FOLFOX, CAPOX) und Irinotecan-haltige (z. B. FOLFIRI)-Therapien (Einzeltherapie mit FOLFIRINOX genügt)
   • Wird im adjuvanten Rahmen oder zur Behandlung metastasierender Erkrankungen verabreicht
   • Bei KRAS-Wildtyp muss bei linksseitigem Primärtumor mindestens eine vorherige Anti-EGFR-Therapie durchgeführt werden

5. Behandlungsversagen oder Ablehnung/Nichtqualifizierung für mindestens eine Drittlinienbehandlung

   • TAS-102 +/- Bevacizumab oder Regorafenib
   • Ein Behandlungsversagen kann auf das Fortschreiten der Krankheit oder auf Toxizität zurückzuführen sein
   • Die Zeitspanne vom letzten Behandlungsversagen bis zur Einverständniserklärung darf nicht mehr als 30 Tage betragen
6. ECOG-Leistungsbewertung: 0-1

7. Angemessene hämatologische Funktion:

   • Absolute Granulozytenzahl ≥ 1.200/mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (kann durch Transfusion korrigiert werden)

8. Angemessene Organfunktion:

   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
9. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5-faches ULN *
10. Aspartataminotransferase (AST) oder (SGOT) ≤ 2,5-faches ULN *
11. Alaninaminotransferase (ALT) oder (SGPT) ≤ 2,5-faches ULN*
12. EKG ohne klinisch relevante Auffälligkeiten
13. Weibliche Probanden: Nicht schwanger oder stillend
14. Patienten im gebärfähigen Alter müssen einen negativen ß-HCG-Test haben und sich bereit erklären, im Verlauf der Studie eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden

15. Studienspezifische Einverständniserklärung in der Muttersprache des Fachgebiets

    • ≤ 5-faches ULN bei Leberbeteiligung

Ausschlusskriterien:

1. Hochfrequenz-Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder mangelhafter, nicht übereinstimmender Reparatur-dMMR
2. Darmverschluss oder hohes Risiko für einen Verschluss, wenn sich Tumore entzünden
3. Mittelschwerer oder schwerer Aszites, der einen medizinischen Eingriff erfordert
4. Klinischer Nachweis einer Hirnmetastasierung oder einer leptomeningealen Beteiligung
5. Weit verbreitetes Peritonealkarzinom (z.B. Der CT-Scan zeigt unzählige sichtbare Läsionen und/oder eine abnormale Verdickung des Omentum majus, was das Risiko einer schweren Morbidität erhöht (z. B. Darmverschluss) nach Meinung des Prüfarztes
6. COPD
7. Pulmonale Lymphangitis oder symptomatischer Pleuraerguss (Grad ≥ 2), der zu einer Lungenfunktionsstörung führt, die eine aktive Behandlung erfordert; oder Sauerstoffsättigung <92 % der Raumluft
8. Eine der folgenden Stimmungsstörungen: aktive Episode einer Major Depression, kürzliche Suizidversuche oder Suizidgedanken
9. Vorherige allogene Knochenmarks-/Stammzelltransplantation oder solide Organtransplantation

10. Chronische Anwendung (> 2 Wochen) von höheren als physiologischen Dosen eines Kortikosteroids (Dosis entsprechend > 5 mg/Tag Prednison), die während der Studie vor dem Ende des Sicherheitsbewertungszeitraums (28 Tage nach der letzten Dosis von Prednison) geplant oder erwartet wurde IP)

    • Topische Kortikosteroide sind zulässig

11. Vorherige Diagnose einer aktiven Autoimmunerkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Uveitis)

    • Gut kontrollierter Typ-I-Diabetes erlaubt (HbA1c < 8,5 %)
12. Vorherige experimentelle Immuntherapie
13. Vorgeschichte von Bluttransfusionsreaktionen

14. Fortschreitende virale oder bakterielle Infektion

    o Alle Infektionen müssen abgeklungen sein und der Proband muss sieben Tage lang ohne Antibiotika fieberfrei bleiben, bevor er in die Studie aufgenommen wird

15. Herzerkrankung symptomatischer Natur
16. Vorgeschichte von HIV-Positivität oder AIDS
17. Schwere Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte
18. Psychiatrische oder Suchterkrankungen oder andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Studienteilnahme ausschließen würden.
19. Personen, denen die Fähigkeit zur Selbsteinwilligung fehlt
20. Jede frühere Krebsdiagnose (außer geheiltem Basalzellkarzinom, Kopf-Hals-In-situ-Karzinom, oberflächlichem Ta-, Tis-, T1-Blasenkrebs oder papillärem Schilddrüsenkarzinom) oder gleichzeitiger Krebs, der sich histologisch vom kolorektalen Adenokarzinom unterscheidet