Modifizierte FOLFOXIRI Plus-Zieltherapie als Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Darmkrebs, eine prospektive Phase-2-Studie

Ziel dieser prospektiven klinischen Phase-II-Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit eines modifizierten Dosierungsschemas von FOLFOXIRI bei der Behandlung von metastasiertem Darmkrebs (MCRC) zu bewerten. FOLFOXIRI ist eine Chemotherapie, die für ihre hohe Toxizität bekannt ist und eine engmaschige Überwachung, Dosisreduktion und unterstützende Behandlungen erfordert. Während frühere Studien die klinische Wirksamkeit von FOLFOXIRI im Vergleich zu FOLIRI oder FOLFOX gezeigt haben, gibt die Toxizität des Regimes weiterhin Anlass zu großer Sorge.

Intervention:

Modifiziertes FOLFOXIRI-Regime:

Oxaliplatin: 85 mg/m² i.v. über 2 Stunden (Tag 1) Irinotecan: 150 mg/m² i.v. über 90 Minuten (Tag 1) 5-FU: 2400 mg/m² i.v. über 48 Stunden Infusion (Tag 1)

Gezielte Therapie:

KRAS/NRAS/BRAF Wildtyp (linksseitiger Tumor): Anti-EGFR-Behandlung entweder mit Panitumumab (6 mg/kg i.v. über 60 Minuten, Tag 1) oder Cetuximab (500 mg/m² i.v., Tag 1).

KRAS/NRAS-Mutante oder rechtsseitiger Tumor: Bevacizumab (5 mg/kg i.v. über 30–90 Minuten, Tag 1).

Behandlungsplan: Zweiwöchentlich über maximal 12 Zyklen (6 Monate) verabreicht.

G-CSF-Prophylaxe: Wird als Primärprophylaxe für Patienten über 55 und als Sekundärprophylaxe für Patienten verabreicht, die eine Neutropenie vom Grad ≥3 entwickeln.

Dosisanpassungen und behandlungsbedingte Toxizität:

Die Toxizität wird nach jedem Zyklus anhand der Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 (National Cancer Institute, 2017) bewertet.

Richtlinien zur Dosisreduktion: Bei bestimmten akuten Toxizitäten des Grades III/IV, einschließlich Neutropenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Durchfall, Mukositis/Stomatitis, Hand-Fuß-Syndrom, periphere Neuropathie, erhöhte Leberenzyme, schwere Müdigkeit und Bluthochdruck, wird eine Dosisreduktion um 25 % durchgeführt , Proteinurie und dermatologische Toxizität.

Abbruch der Behandlung: Patienten, bei denen nach der Dosisreduktion eine weitere akute Toxizität des Grades III/IV auftritt, werden von der Studie ausgeschlossen.

Behandlungsdauer:

Anspruch auf eine Operation: Patienten mit positivem Ansprechen erhalten vor der chirurgischen Untersuchung maximal 8 Zyklen.

Für eine Operation nicht geeignet: Die Behandlung wird bis zum Abschluss von 12 Zyklen, einer nicht tolerierbaren Toxizität oder einer maximalen Dauer von 6 Monaten fortgesetzt.

Bewertungen:

Krankheitsbeurteilung: Wird während der Induktionsphase alle 4 Zyklen (8 Wochen) und anschließend alle 3 Monate durchgeführt. Die Lebensqualität wird anhand der Fragebögen EORTC QLQ C30 und CR 29 bewertet.

Bewertung des Ansprechens: Basierend auf RECIST v1.1-Kriterien, kategorisiert als vollständiges Ansprechen (CR), teilweises Ansprechen (PR), stabile Erkrankung (SD) oder progressive Erkrankung (PD).

Statistische Analyse:

Überlebensanalyse: Zur Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) werden Kaplan-Meier-Schätzungen mit einseitigen Log-Rank-Tests verwendet. Das Gesamtüberleben (OS) wird vom Datum der histologischen Diagnose bis zum Datum der letzten Nachuntersuchung oder des Todes berechnet.

Datenanalyse: Die Daten werden mit IBM SPSS Version 26 analysiert. Quantitative Daten werden je nach Verteilung als Mittelwerte, Standardabweichungen und Bereiche oder als Mediane mit Interquartilbereichen dargestellt. Qualitative Daten werden als Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt. Chi-Quadrat-Tests vergleichen Gruppen mit qualitativen Daten. Das Konfidenzintervall ist auf 95 % festgelegt, mit einer Signifikanzschwelle von p < 0,05.