Genetische LAMA2-Korrektur

Die angeborene Merosin-defiziente Muskeldystrophie Typ 1a (MDC1a) oder LAMA2-Muskeldystrophie (LAMA2-MD) ist eine schwere autosomal-rezessive Form der Muskeldystrophie, die durch homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen im Laminin-Alpha-2-Gen (LAMA-2) verursacht wird . Es wurden viele verschiedene LAMA-2-Mutationen berichtet. In den meisten Fällen wird MDC1a innerhalb des ersten Lebensjahres diagnostiziert und ist durch Hypotonie, verzögerte motorische Entwicklung und Anomalien der weißen Substanz gekennzeichnet. Für diese Patientengruppe steht derzeit keine wirksame Behandlung zur Verfügung. Im Allgemeinen sind MDC1a-Patienten mit Mutationen, die ein vorzeitiges Stoppcodon verursachen, am stärksten betroffen (früh einsetzendes LAMA2-MD), und Patienten mit Missense-Mutationen sind im Allgemeinen weniger stark betroffen und treten eher spät auf (spät einsetzendes LAMA2-MD). Es werden jedoch große Unterschiede in der Schwere der Erkrankung und im klinischen Verlauf beobachtet, selbst zwischen Personen mit derselben Mutation, z. B. die LAMA2 c.5562+5G>C-Mutation, die häufig bei niederländischen MDC1a-Patienten beobachtet wird. Diese Studie zielt darauf ab, Fibroblasten und myogene Stammzellen, sogenannte Mesoangioblasten, aus den Haut- und Muskelbiopsien erwachsener LAMA2-Mutationsträger zu isolieren und zu kultivieren, um zu untersuchen, ob eine genetische Korrektur von LAMA2-Mutationen mithilfe von CRISPR-Cas9 erreicht werden kann, und um anschließend die Wirkung in vitro zu bewerten erster Schritt zur Therapieentwicklung.