Genetik und Umwelt-Schnittpunkt im ALS-FTD-Spektrum: eine italienische Zwillingskohortenstudie mit einem Multi-Omics-Ansatz (GENIALITY)

Das Hauptziel der Studie ist die Entwicklung einer prospektiven nationalen Zwillingskohorte und einer virtuellen Biobank, in der demografische, klinische und instrumentelle Daten sowie biologische Proben von Zwillingen mit ALS/FTD gesammelt werden. Durch die Definition eines Multi-Omics-Profils bei ALS-Zwillingen zielt die Studie darauf ab, die Belastung durch umweltbedingte oder genetische Risikofaktoren für ALS/FTD und ALS-spezifische biologische Signaturen offenzulegen. Zu den sekundären Zielen gehören:

• um einen Teil der Erblichkeitslücke bei eineiigen (MZ) diskordanten Zwillingen aufzudecken
• um die Belastung epigenetischer und transkriptomischer Unterschiede zwischen MZ-diskordanten Zwillingen zu beurteilen und herauszufinden, welche Signalwege bei asymptomatischen Zwillingen aktiviert/inaktiviert sind und sie möglicherweise vor dem neurodegenerativen Prozess schützen
• um die Auswirkungen der Umwelt auf das Risiko der Entwicklung von ALS/FTD (diskordante Zwillinge) und der Entwicklung verschiedener ALS-Phänotypen (konkordante Zwillinge) zu bewerten. Der Expositionsverlauf wird mit der Quantifizierung von Pestiziden, Schwermetallen und Metalloiden in biologischen Proben in Zusammenhang gebracht.
• um zu untersuchen, wie lebenslange Umweltexpositionen die Mikrobiota-Zusammensetzung sowie die Metabolomik und das Immunprofil beeinflussen
• um biologische Signaturen mit klinischen Merkmalen und der Heterogenität der Krankheit (Beginn, Fortschreiten, Überleben) bei diskordanten Zwillingen zu korrelieren
• um die Exposition gegenüber Umweltfaktoren mit den oben genannten biologischen Faktoren (z. B. Mikrobiota, immunologische Faktoren) zu korrelieren. Faktoren)
• Erfassung biologischer Daten im Laufe der Zeit, um zwischen Veränderungen im Zusammenhang mit der Pathogenese der Krankheit und Epiphänomenen infolge des Fortschreitens der Krankheit zu unterscheiden.
• Beurteilung neurophysiologischer, neuropsychologischer und bildgebender Signaturen innerhalb des ALS-FTD-Krankheitsspektrums bei diskordanten Zwillingen, insbesondere bei asymptomatischen Zwillingen, um potenzielle präsymptomatische subklinische Merkmale aufzudecken. Bei konkordanten Zwillingen werden dieselben umfangreichen Batterien verwendet, um zu beurteilen, ob die Krankheitsprogression im gleichen Tempo verläuft oder ähnliche oder unterschiedliche neuroanatomische Substrate betrifft.

Studienpopulation Da es sich um eine nationale ALS-FTD-Zwillingskohortenstudie handelt, könnte die Studienpopulation alle italienischen MZ- und dizygoten (DZ) Zwillinge umfassen, von denen mindestens einer von ALS oder ALS-FTD betroffen ist, sowie bei Trio-Studien möglicherweise deren Eltern. ALS/FTD-Zwillinge werden vom überweisenden Neurologen zur Teilnahme an der GENIALITY-Studie eingeladen und zum Screening und zu Baseline-Besuchen zum nächstgelegenen klinischen Zentrum geschickt, das an dieser Studie beteiligt ist, entweder Modena, Turin oder Palermo.

Zwillingspaare werden einem ausführlichen Interview, einem Besuch, klinischen Tests einschließlich neuropsychologischer Tests (NPS), Neuroimaging und neurophysiologischen Studien, einer ausführlichen Umwelt- und Expositionsgeschichte sowie einer Blut-, Liquor- (optional), Haut-, Haar-, Speichel- und Stuhlentnahme unterzogen.

ALS-Patienten werden von den Zentren mit geplanten Besuchen alle 3–4 Monate im Rahmen der klinischen Praxis weiterverfolgt, während gesunde Zwillinge gebeten werden, alle 6 Monate bis zu 24 Monate der Studiendauer einer neurologischen Untersuchung unterzogen zu werden.

Zwillinge und Eltern (optional) werden gebeten, sich einem detaillierten Interview, einer neurologischen Untersuchung und einer Probenentnahme (Eltern-Nachkommen-Trios-Studien) zu unterziehen, einschließlich Blutproben, Speichel und Kot una tantum.

Standardarbeitsanweisungen (SOPs) für Probenahme, Biobanking, klinische und bildgebende Studien werden von allen am Konsortium beteiligten Zentren gemeinsam genutzt. SOPs umfassen Anforderungen für die Sammlung, Analyse und Lagerung von biologischem Material und Richtlinien für den Versand der Proben von einem Zentrum zu einem anderen, aber auch Richtlinien für die Rekrutierung von Patienten, die Einholung von Einwilligungserklärungen, klinische Maßstäbe und die Verwaltung von Fragebögen. Darüber hinaus werden den Zentren eine Reihe von NPS-Tests sowie Methoden zur neurophysiologischen Beurteilung und Anforderungen für bildgebende Untersuchungen (Gehirn-MRT und PET) zur Verfügung gestellt.

Dieses Projekt wird Multi-Omics-Parameter und korrelierte demografische und klinische Daten von ALS/FTD-Patienten, ihren Zwillingen und möglicherweise ihren Eltern generieren. Von Interviewern gesammelte Daten, die Überprüfung von Krankenakten und Labordaten werden in Online-Fallberichtsformularen aufgezeichnet.