Genetica en omgeving Intersectie in het ALS-FTD-spectrum: een Italiaanse tweelingencohortstudie met een multi-omics-benadering (GENIALITY)

Het hoofddoel van de studie is het ontwikkelen van een prospectief nationaal tweelingencohort en een virtuele biobank die demografische, klinische en instrumentele gegevens en biologische monsters van tweelingen met ALS/FTD verzamelt. Door de definitie van een multi-omics profiel bij ALS-tweelingen wil de studie de last van omgevings- of genetische risicofactoren voor ALS/FTD en ALS-specifieke biologische kenmerken onthullen. Secundaire doelstellingen zijn onder meer:

• om een ​​deel van de erfelijkheidskloof bij monozygote (MZ) dissonante tweelingen bloot te leggen
• om de last van epigenetische en transcriptomische verschillen tussen dissonante MZ-tweelingen te beoordelen, waarbij wordt blootgelegd welke routes worden geactiveerd/geïnactiveerd bij asymptomatische tweelingen en hen kunnen beschermen tegen het neurodegeneratieve proces
• om de effecten van de omgeving te evalueren op het risico op het ontwikkelen van ALS/FTD (discordante tweelingen) en op het ontwikkelen van verschillende fenotypes van ALS (concordante tweelingen). De geschiedenis van de blootstelling zal verband houden met de kwantificering van pesticiden, zware metalen en metalloïden in biologische monsters.
• om te onderzoeken hoe levenslange blootstelling aan het milieu de samenstelling van de microbiota en vervolgens de metabolomics en het immuunprofiel beïnvloedt
• om biologische kenmerken te correleren met klinische kenmerken en heterogeniteit van de ziekte (begin, progressie, overleving) voor dissonante tweelingen
• om de blootstelling aan omgevingsfactoren te correleren met biologische factoren zoals hierboven vermeld (bijv. microbiota, immunologische factoren). factoren)
• om in de loop van de tijd biologische gegevens te verwerven om onderscheid te maken tussen veranderingen die verband houden met ziektepathogenese en epifenomenen die secundair zijn aan de voortgang van de ziekte.
• om neurofysiologische, neuropsychologische en beeldvormende kenmerken te beoordelen binnen het ALS-FTD-ziektespectrum bij dissonante tweelingen, in het bijzonder bij de asymptomatische tweeling, om potentiële presymptomatische subklinische kenmerken te onthullen. Bij concordante tweelingen zullen dezelfde uitgebreide batterijen worden gebruikt om te evalueren of de ziekteprogressie in hetzelfde tempo verloopt of vergelijkbare of uiteenlopende neuroanatomische substraten beïnvloedt.

Studiepopulatie Omdat het een nationale ALS-FTD-tweelingcohortstudie is, zou de studiepopulatie alle Italiaanse MZ- en dizygote (DZ)-tweelingen kunnen omvatten, van wie minstens één getroffen is door ALS of ALS-FTD, en mogelijk hun ouders voor triostudies. ALS/FTD-tweelingen zullen door de verwijzende neuroloog worden uitgenodigd om deel te nemen aan de GENIALITY-studie en zullen voor screening en basisbezoeken worden gestuurd naar het dichtstbijzijnde klinische centrum dat betrokken is bij deze studie, Modena, Turijn of Palermo.

Tweelingparen zullen een gedetailleerd interview, bezoek, klinische tests ondergaan, waaronder neuropsychologische tests (NPS), neuroimaging en neurofysiologische onderzoeken, uitgebreide milieu- en blootstellingsgeschiedenis, en bloed-, CSV (optioneel), huid-, haar-, speeksel- en ontlastingsverzameling.

ALS-patiënten zullen door de centra worden opgevolgd met bezoeken gepland om de 3-4 maanden, net als voor de klinische praktijk, terwijl gezonde tweelingen zullen worden gevraagd om elke 6 maanden te worden gevolgd met neurologische evaluaties tot maximaal 24 maanden van de duur van de studie.

Tweelingen en ouders (optioneel) zullen worden gevraagd een gedetailleerd interview, neurologisch onderzoek en monstername (trio-onderzoek tussen ouders en nakomelingen) te ondergaan, inclusief bloedmonsters, speeksel en ontlasting una tantum.

Standard Operating Procedures (SOP's) voor bemonstering, biobanking, klinische en beeldvormingsstudies zullen worden gedeeld door alle bij het consortium betrokken centra. De SOP's omvatten vereisten voor het verzamelen, analyseren en opslaan van biologisch materiaal en richtlijnen met betrekking tot het verzenden van de monsters van het ene centrum naar het andere, maar ook richtlijnen met betrekking tot de rekrutering van patiënten, het verzamelen van geïnformeerde toestemming, klinische schalen en het afnemen van vragenlijsten. Bovendien zal een reeks NPS-tests worden gedeeld met centra, evenals methoden voor neurofysiologische beoordeling en vereisten voor beeldvormende onderzoeken (hersen-MRI en PET).

Dit project zal multi-omics-parameters en gecorreleerde demografische en klinische gegevens genereren bij ALS/FTD-patiënten, hun co-tweelingen en mogelijk hun ouders. Gegevens verzameld van interviewers, beoordeling van medische dossiers en laboratoriumgegevens worden vastgelegd in online casusrapportformulieren.