All-Trans-Retinsäure kombiniert mit Toripalimab + Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs: eine multizentrische Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden nehmen freiwillig teil und unterzeichnen eine schriftliche Einverständniserklärung.
2. Alter ≥ 18 Jahre;
3. Bei lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs, der histologisch bestätigt wurde (gemäß der Stadieneinstufung des AJCC in der 8. Ausgabe), zeigten die Histologie und Pathologie eindeutig, dass ER, PR und Her-2 negativ waren. Wenn eine metastatische Läsionspathologie vorlag, sollte die Histologie und Pathologie der metastatischen Läsion Vorrang haben. Die Definition von ER- und PR-Negativität lautet: IHC ER<1 %, IHC PR<1 %. Her-2-Negativität ist definiert als: immunhistochemischer Nachweis von Her-2 (-) oder (1+), Her-2 (2+) muss einem FISH-Test unterzogen werden und das Ergebnis ist negativ, Her-2 (-) oder (1+). ) sich für einen FISH-Test entscheiden können und das Ergebnis negativ ist;
4. Gemäß den RECIST 1.1-Kriterien für die Beurteilung solider Tumore muss mindestens eine messbare Läsion vorhanden sein;
5. Kohorte 1: Bei lokal fortgeschrittenem, nicht operablem oder metastasiertem TNBC, der zuvor nicht behandelt wurde, können intravenöse Chemotherapie und Antitumortherapie während früherer neoadjuvanter und/oder adjuvanter Therapiephasen eingesetzt werden, vorausgesetzt, dass der Zeitraum zwischen dem Ende der neoadjuvanten und/oder adjuvante Therapie und das Auftreten von Rezidiven/Metastasen ≥ 12 Monate beträgt; Kohorte 2: Lokaler inoperabler oder metastasierter TNBC im Spätstadium mit früheren Behandlungsversagen von mindestens einer Zeile oder mehr;
6. Alle Probanden sollten sich während des Screening-Zeitraums einer Tumorläsionsbiopsie unterziehen, um ausreichend qualifizierte Tumorgewebeproben für die retrospektive Biomarkeranalyse (einschließlich PD-L1-Expressionsniveaus) in ihrer Kohorte zu erhalten. Wenn die Probanden nicht in der Lage sind, sich einer Biopsie zu unterziehen, sollten sie Tumorproben oder ungefärbte Schnitte (3–5 μm), die in Formalin fixiert und in Paraffin (FFPE) eingebettet wurden, möglichst kurz vor Beginn der Studienbehandlung (bis zu 24 Monate) bereitstellen entsprechende Biomarkeranalyse;

7. Die Hauptorganfunktion ist gut, die relevanten Untersuchungsindikatoren innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung erfüllen folgende Anforderungen:

   Ohne Bluttransfusion, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L, Hämoglobin ≥ 90 g/L, Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L AST und ALT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)

8. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate;
9. ECOG PS-Score: 0-1 Punkte;
10. Nicht-chirurgische Sterilisation, männliche Patienten mit Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner im gebärfähigen Alter, müssen während des Studienbehandlungszeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Ende eine medizinisch zugelassene Verhütungsmaßnahme (wie ein Intrauterinpessar, eine Antibabypille oder ein Kondom) anwenden des Studienbehandlungszeitraums; Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter, die sich einer nicht-chirurgischen Sterilisation unterziehen, muss innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme in die Studie ein negativer Serum-HCG-Test vorliegen.

Ausschlusskriterien:

1. Personen, die zuvor mit monoklonalen PD-1- oder PD-L1-Antikörpern behandelt wurden; Teilnehmer der Kohorte 1, die zuvor Albumin-Paclitaxel verwendet haben;
2. Personen, von denen bekannt ist, dass sie gegen eines der in der Studie untersuchten Arzneimittel allergisch sind;
3. Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere Vitamin-A-Medikamente;
4. Vorgeschichte aktiver Autoimmunerkrankungen, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderten (z. B. Kortikosteroide (Dosis ≤ 10 mg/Tag, außer Prednison oder andere wirksame Hormone) oder Immunsuppressiva);
5. Diagnose einer Immunschwäche oder einer systemischen Steroidtherapie (ausgenommen Dosen ≤ 10 mg/Tag von Prednison oder anderen wirksamen Hormonen) oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung;
6. Es sind weitere bösartige Tumoren bekannt, die in den letzten 5 Jahren fortgeschritten sind oder einer aktiven Behandlung bedürfen. Ausgenommen bösartige Tumoren, die lokal behandelt werden können und bereits geheilt wurden, wie z. B. Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut und Gebärmutterhalskrebs in situ;
7. Bekanntermaßen aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS);
8. Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Lungenentzündung, die eine Steroidhormontherapie erforderte;
9. Aktive Infektionen erfordern eine systematische Behandlung;
10. Es gibt schwere unkontrollierte Hypertonie, Diabetes und Hyperlipidämie;
11. Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz II-IV oder eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
12. Personen, die beim Screening positiv auf HIV getestet wurden;
13. Aktive Hepatitis (Hepatitis-B-Referenz: HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥ 500 IE/ml; Hepatitis-C-Referenz: HCV-Antikörper positiv und HCV-Kopienzahl > Obergrenze des Normalwerts);
14. Personen mit anderen schwerwiegenden akuten oder chronischen physiologischen oder psychischen Problemen;
15. Annahme von Medikamenten, deren Verwendung in Kombination mit dem Prüfpräparat verboten ist, es sei denn, das Medikament wurde innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung abgesetzt;
16. Stillende Frauen;
17. Personen, die in den letzten vier Wochen an klinischen Studien mit anderen Antitumormedikamenten teilgenommen haben;
18. Unfähigkeit zu schlucken, Darmverschluss oder andere Faktoren, die die Verabreichung und Absorption von Medikamenten beeinflussen;
19. Jede Situation, die andere Forscher für die Teilnahme an dieser Studie als ungeeignet erachten.