Ácido totalmente transretinoico combinado con toripalimab + quimioterapia para el cáncer de mama triple negativo metastásico o inoperable localmente avanzado: un ensayo de fase II multicéntrico y de cohortes múltiples

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos participan voluntariamente y firman un formulario de consentimiento informado por escrito;
2. Edad ≥ 18 años;
3. Para el cáncer de mama metastásico o inoperable localmente avanzado confirmado por histología (según la estadificación de la octava edición del AJCC), la histología y la patología mostraron claramente que ER, PR y Her-2 fueron negativos. Si había patología de la lesión metastásica, deben prevalecer la histología y la patología de la lesión metastásica. La definición de negatividad de ER y PR es: IHC ER <1%, IHC PR <1%. La negatividad de Her-2 se define como: detección inmunohistoquímica de Her-2 (-) o (1+), Her-2 (2+) debe someterse a una prueba FISH y el resultado es negativo, Her-2 (-) o (1+ ) puede optar por someterse a la prueba FISH y el resultado es negativo;
4. Según los criterios RECIST 1.1 para la evaluación de tumores sólidos, debe haber al menos una lesión mensurable;
5. Cohorte 1: Para el TNBC metastásico o no operable localmente avanzado que no ha sido tratado previamente, se puede utilizar quimioterapia intravenosa y terapia antitumoral durante las etapas previas de la terapia neoadyuvante y/o adyuvante, siempre que el intervalo entre el final de la terapia neoadyuvante y/o la terapia adyuvante y la aparición de recurrencia/metástasis es ≥ 12 meses; Cohorte 2: TNBC metastásico o inoperable en etapa tardía local con fracasos de tratamiento previos de al menos una línea o superior;
6. Todos los sujetos deben someterse a una biopsia de la lesión tumoral durante el período de selección para obtener suficientes muestras de tejido tumoral calificadas para el análisis retrospectivo de biomarcadores (incluidos los niveles de expresión de PD-L1) en su cohorte. Si los sujetos no pueden someterse a una biopsia, deben proporcionar muestras de tumor o secciones sin teñir (3-5 μm) que hayan sido fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE) más cerca del inicio del tratamiento del estudio (hasta 24 meses) para análisis de biomarcadores correspondientes;

7. El funcionamiento del órgano principal es bueno, los indicadores pertinentes del examen dentro de los 14 días anteriores al tratamiento cumplen los siguientes requisitos:

   Sin transfusión de sangre, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, recuento de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L AST y ALT ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN), ≤ 5 x LSN si hay metástasis hepática, bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 LSN o tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft Gault)

8. Período de supervivencia esperado ≥ 3 meses;
9. Puntuación ECOG PS: 0-1 puntos;
10. Esterilización no quirúrgica, los pacientes masculinos con mujeres en edad fértil o parejas en edad fértil deben utilizar una medida anticonceptiva médicamente aprobada (como un dispositivo intrauterino, píldora anticonceptiva o condón) durante el período de tratamiento del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización. del período de tratamiento del estudio; Las pacientes femeninas en edad fértil que se someten a una esterilización no quirúrgica deben tener una prueba de HCG sérica negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción en el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Personas que hayan sido tratadas previamente con anticuerpos monoclonales PD-1 o PD-L1; Participantes de la cohorte 1 que hayan usado previamente albúmina paclitaxel;
2. Personas que se sabe que son alérgicas a cualquiera de los medicamentos del estudio;
3. Pacientes que tienen reacciones de hipersensibilidad a otros medicamentos con vitamina A;
4. Antecedentes de enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico en los últimos 2 años (p. ej. corticosteroides (dosis ≤ 10 mg/día, excepto prednisona u otras hormonas eficaces) o fármacos inmunosupresores);
5. Diagnosticado con inmunodeficiencia o en tratamiento con esteroides sistémicos (excluidas dosis ≤ 10 mg/día de prednisona u otras hormonas eficaces) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la inscripción;
6. Hay otros tumores malignos conocidos que han progresado o requieren tratamiento activo en los últimos 5 años. Excluidos los tumores malignos que pueden tratarse localmente y ya han sido curados, como el carcinoma de células basales de piel, el carcinoma de células escamosas de piel y el cáncer de cuello uterino in situ;
7. Se sabe que tiene metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC);
8. Historia de neumonía no infecciosa que requiera terapia con hormonas esteroides;
9. Las infecciones activas requieren un tratamiento sistemático;
10. Hay hipertensión, diabetes e hiperlipidemia graves no controladas;
11. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva II-IV o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
12. Personas que dieron positivo en la prueba del VIH durante la prueba de detección;
13. Hepatitis activa (referencia de hepatitis B: HBsAg positivo y ADN del VHB ≥ 500 UI/ml; referencia de hepatitis C: anticuerpos del VHC positivos y número de copias del VHC > límite superior del valor normal);
14. Personas con otros problemas fisiológicos o mentales graves, agudos o crónicos;
15. Aceptar cualquier medicamento cuyo uso esté prohibido en combinación con el medicamento en investigación, a menos que el medicamento se haya suspendido dentro de los 7 días anteriores a la inscripción;
16. Mujeres lactantes;
17. Personas que hayan participado en ensayos clínicos de otros medicamentos antitumorales en las últimas cuatro semanas;
18. Incapacidad para tragar, obstrucción intestinal u otros factores que afectan la administración y absorción de medicamentos;
19. Cualquier situación que otros investigadores consideren inadecuada para participar en este estudio.