Wszystkie kwasy trans-retinowe w skojarzeniu z toripalimabem i chemioterapią w leczeniu miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego potrójnie ujemnego raka piersi: wieloośrodkowe, wielokohortowe badanie fazy II

Kryteria włączenia:

1. Uczestnicy dobrowolnie uczestniczą w badaniu i podpisują pisemny formularz świadomej zgody;
2. Wiek ≥ 18 lat;
3. W przypadku miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego raka piersi, potwierdzonego badaniem histologicznym (wg klasyfikacji AJCC 8. edycja), badanie histologiczne i patologiczne wyraźnie wykazało, że ER, PR, Her-2 były ujemne. Jeżeli występowała patologia zmiany przerzutowej, przeważać powinna histologia i patologia zmiany przerzutowej. Definicja negatywności ER i PR jest następująca: IHC ER<1%, IHC PR<1%. Negatywność Her-2 definiuje się jako: immunohistochemiczne wykrycie Her-2 (-) lub (1+), Her-2 (2+) musi zostać poddane testowi FISH i wynik jest negatywny, Her-2 (-) lub (1+ ) może zdecydować się na poddanie się testowi FISH, którego wynik jest negatywny;
4. Zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 oceny guza litego musi występować co najmniej jedna mierzalna zmiana;
5. Kohorta 1: W przypadku miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego TNBC, który nie był wcześniej leczony, można zastosować dożylną chemioterapię i terapię przeciwnowotworową podczas poprzednich etapów terapii neoadjuwantowej i/lub uzupełniającej, pod warunkiem, że odstęp pomiędzy zakończeniem terapii neoadjuwantowej i/lub leczenie uzupełniające i wystąpienie nawrotu/przerzutów wynosi ≥ 12 miesięcy; Kohorta 2: Miejscowy późny etap nieoperacyjny lub przerzutowy TNBC z wcześniejszymi niepowodzeniami w leczeniu co najmniej jednej linii;
6. Wszyscy pacjenci powinni przejść biopsję zmiany nowotworowej w okresie badań przesiewowych, aby uzyskać wystarczającą liczbę kwalifikujących się próbek tkanki nowotworowej do retrospektywnej analizy biomarkerów (w tym poziomów ekspresji PD-L1) w swojej kohorcie. Jeżeli uczestnicy nie mogą poddać się biopsji, powinni dostarczyć próbki guza lub niezabarwione skrawki (3–5 µm), które utrwalono w formalinie i zatopiono w parafinie (FFPE) najbliżej rozpoczęcia badania (do 24 miesięcy) przez odpowiednia analiza biomarkerów;

7. Czynność głównego narządu jest dobra, odpowiednie wskaźniki badania w ciągu 14 dni przed leczeniem spełniają następujące wymagania:

   Bez transfuzji krwi liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 90g/L, liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L AST i ALT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), ≤ 5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby, bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN, kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5 GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta Gaulta)

8. Oczekiwany okres przeżycia ≥ 3 miesiące;
9. Wynik ECOG PS: 0-1 punktów;
10. W przypadku sterylizacji niechirurgicznej pacjenci płci męskiej mający kobiety w wieku rozrodczym lub partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować medycznie zatwierdzone środki antykoncepcyjne (takie jak wkładka wewnątrzmaciczna, pigułka antykoncepcyjna lub prezerwatywa) w okresie leczenia objętego badaniem i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu okresu leczenia objętego badaniem; Pacjentki w wieku rozrodczym poddawane niechirurgicznej sterylizacji muszą mieć ujemny wynik testu HCG w surowicy w ciągu 72 godzin przed włączeniem do badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Osoby, które były wcześniej leczone przeciwciałami monoklonalnymi PD-1 lub PD-L1; Uczestnicy kohorty 1, którzy wcześniej stosowali paklitaksel albuminowy;
2. Osoby, o których wiadomo, że są uczulone na którykolwiek z leków objętych badaniem;
3. Pacjenci, u których występują reakcje nadwrażliwości na inne leki zawierające witaminę A;
4. Historia aktywnych chorób autoimmunologicznych wymagających leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (np. kortykosteroidy (dawka ≤ 10mg/dobę, z wyjątkiem prednizonu lub innych skutecznych hormonów) lub leki immunosupresyjne);
5. Zdiagnozowano niedobór odporności lub poddano ogólnoustrojowej terapii steroidowej (z wyjątkiem dawek ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub innych skutecznych hormonów) lub jakiejkolwiek innej formie terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed włączeniem;
6. Istnieją inne znane nowotwory złośliwe, które uległy progresji lub wymagają aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat. Z wyłączeniem nowotworów złośliwych, które można leczyć miejscowo i które zostały już wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry i rak szyjki macicy in situ;
7. Wiadomo, że mają aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
8. Historia niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego terapii hormonami steroidowymi;
9. Aktywne infekcje wymagają systematycznego leczenia;
10. Występują poważne, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i hiperlipidemia;
11. Historia zastoinowej niewydolności serca II-IV lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
12. Osoby, które podczas badania przesiewowego uzyskały pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV;
13. Aktywne zapalenie wątroby (odniesienie do zapalenia wątroby typu B: HBsAg dodatni i DNA HBV ≥ 500 IU/ml; odniesienie do zapalenia wątroby typu C: dodatni wynik przeciwciał HCV i liczba kopii HCV > górna granica wartości prawidłowej);
14. Osoby z innymi poważnymi, ostrymi lub przewlekłymi problemami fizjologicznymi lub psychicznymi;
15. Przyjmowanie wszelkich leków, których stosowanie w połączeniu z lekiem badanym jest zabronione, chyba że lek został odstawiony w ciągu 7 dni przed rejestracją;
16. Kobiety w okresie laktacji;
17. Osoby, które w ciągu ostatnich czterech tygodni brały udział w badaniach klinicznych innych leków przeciwnowotworowych;
18. Niemożność połykania, niedrożność jelit lub inne czynniki wpływające na podawanie i wchłanianie leków;
19. Każda sytuacja, którą inni badacze uznają za nieodpowiednią do udziału w tym badaniu.