Belzutifan bei rezidivierendem klarzelligem Ovarialkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes oder persistierendes klarzelliges Ovarialkarzinom (CCOC) haben (bei gemischter Histologie dann ≥50 % klarzelliger Anteil).
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, definiert als mindestens eine Läsion, die gemäß den RECIST v1.1-Kriterien genau gemessen werden kann. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
• Die Teilnehmer müssen zuvor mindestens eine platinbasierte Chemotherapie zur primären Behandlung der Krankheit erhalten haben.
• Vorheriges Bevacizumab ist erlaubt.
• Eine vorherige Anwendung einer Immuntherapie ist zulässig.
• Für die Behandlung wiederkehrender oder anhaltender Erkrankungen sind unbegrenzte Vorablinien zulässig.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Belzutifan bei Teilnehmern unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (Karnofsky-Leistungsskala ≥70 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl (ohne Verwendung von Erythropoetin; ohne Erythrozytenkonzentrattransfusion innerhalb der letzten 2 Wochen)
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Abwesenheit von Lebermetastasen) oder ≤ 5 x institutionelle ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen)

  • Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) nach der Cockcroft-Gault-Formel

    ≥51 ml/min, wenn Kreatinin > 1,5 x institutioneller ULN oder institutionelle Standardmethode

  • INR ODER PT und PTT ≤ 1,5 × institutionelle ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie und PT/INR oder PTT liegen innerhalb des therapeutischen Bereichs dieser Antikoagulation
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine primäre ZNS-gesteuerte Therapie (z. B. chirurgische Resektion oder Strahlentherapie) abgeschlossen haben und wenn sie durch wiederholte Bildgebung mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil, asymptomatisch und radiologisch stabil ohne Anzeichen einer Progression geblieben sind vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang keine Steroide mehr eingenommen haben.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung von Belzutifan zu beeinträchtigen, wie nach Diskussion mit dem Sponsor-Prüfer festgestellt wurde, sind für diese Studie geeignet.
• Archiviertes Tumorgewebe muss in Form von 17 (15 ungefärbten + 2 H&E) frisch seriell geschnittenen Objektträgern aus formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Gewebeblöcken verfügbar sein. Das aktuellste verfügbare Gewebe wird archiviertem Gewebe vorgezogen. Wenn weniger als 17 Objektträger verfügbar sind, kann der Teilnehmer bis zur Diskussion mit dem Sponsor-Untersucher dennoch teilnahmeberechtigt sein.

• Die Auswirkungen von Belzutifan auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund muss bei Frauen im gebärfähigen Alter* bei den Screening- und Zyklus-1-Tag-1-Besuchen ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Um mit der Einnahme des Studienmedikaments beginnen zu können, muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 30 Tage nach der letzten Studientherapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (siehe Anhang D) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie darüber hinaus unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

  --Weibliche Teilnehmer, die nicht der Definition von Frauen im gebärfähigen Alter entsprechen, müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Postmenopausal, definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate innerhalb der entsprechenden Altersgruppe und ohne alternative medizinische Ursache ODER
  • Chirurgisch sterilisiert (d. h. bilaterale Oophorektomie, bilaterale Tubenligatur oder Salpingektomie oder totale Hysterektomie)
• Fähigkeit, oral verabreichte Medikamente zu schlucken.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Anwendung von Belzutifan oder einem anderen HIF-2a-Inhibitor.

• Der Teilnehmer hat eine der folgenden Voraussetzungen:

  • Pulsoximeter-Wert <92 % im Ruhezustand oder
  • Erfordert zeitweise zusätzlichen Sauerstoff oder
  • Benötigt dauerhaft zusätzlichen Sauerstoff
• Krebsbehandlung (Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Prüftherapie) innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (6 Wochen vor Studienbeginn für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C).
• Vorheriger niedermolekularer Kinase-Inhibitor (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Prüfphase) ≤ 2 Wochen vor Studienbeginn.
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienmedikamente. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und dürfen keine Steroide benötigen. Die Teilnehmer dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Palliative Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist zulässig, sofern vor Beginn der Studienmedikamente eine mindestens einwöchige Auswaschung erfolgt.
• Verwendung von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Cannabis, Johanniskraut, Gingko Biloba, Ginseng, Sägepalme und Ephedra. Pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel müssen mindestens 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.
• Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie eine Begleittherapie mit mäßigen oder starken CYP3A4-Induktoren benötigen. Aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen ist die gleichzeitige Einnahme dieser Medikamente während der Dauer der Studienbehandlung nicht zulässig. Teilnehmer haben Anspruch auf Studienzugang, wenn vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine entsprechende Substitution erfolgt.
• Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Prüfgerät verwendet. Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern vier Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.

• Teilnehmer, die aufgrund früherer Krebstherapien Nebenwirkungen haben, müssen sich erholt haben

  • Grad 1 oder Ausgangswert mit Ausnahme von Alopezie. Teilnehmer mit endokrinbedingten Nebenwirkungen, die ausreichend mit Hormonersatz behandelt werden, oder Teilnehmer, die dies getan haben
  • Teilnahmeberechtigt sind Neuropathien 2. Grades.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.

Hinweis: Jeder in einem bestimmten Land zugelassene COVID-19-Impfstoff (auch für den Notfalleinsatz) ist in der Studie zugelassen, sofern es sich um mRNA-Impfstoffe, replikationsinkompetente adenovirale Impfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe handelt. Diese Impfungen werden wie jede andere Begleittherapie behandelt.

• Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung sind nicht zulässig. Kleinere chirurgische Eingriffe (mit Ausnahme der Portplatzierung) innerhalb einer Woche nach Beginn der Studienbehandlung sind nicht zulässig.
• Jede Magen-Darm-Störung, die die Passage oder Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen würde. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken. Teilnehmer mit einer Magensonde (z. B. Gastrostomie oder Jejunostomiesonde), die eine totale parenterale Ernährung (TPN) erhalten oder auf eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr angewiesen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, Herzinsuffizienz vom Grad II oder höher der New York Heart Association, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwerer Herzrhythmusstörung innerhalb der letzten 6 Monate.
• Hat eine mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).

• Hat Kolonie-stimulierende Faktoren erhalten (z. B. G-CSF, GM-CSF oder rekombinantes EPO)

  ≤28 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.

• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche.
• Es ist bekannt, dass es positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) ist. Personen mit HIV, einschließlich solcher unter antiretroviraler Therapie, sind aufgrund des Risikos einer Immunschwäche und des Risikos einer überlappenden Toxizität ausgeschlossen.
• Ist bekanntermaßen positiv auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn in der Vorgeschichte eine HCV-Infektion behandelt und geheilt wurde und die Viruslast nicht nachweisbar ist.
• Teilnehmer mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Infektionen und schwere nicht heilende Wunden oder Geschwüre.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Belzutifan zurückzuführen sind.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Belzutifan ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sind stillende Teilnehmer von dieser Studie ausgeschlossen.
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie, Laboranomalie oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, beeinträchtigen die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie und sind nicht im besten Interesse des Teilnehmers zur Teilnahme, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.