Belzutifan bij recidiverend heldercellig ovariumcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of persistent heldercelcarcinoom van de eierstok (CCOC) hebben (bij gemengde histologie dan ≥50% heldere celcomponent).
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten volgens de RECIST v1.1-criteria. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als bij dergelijke laesies progressie is aangetoond.
• Deelnemers moeten ten minste één eerder op platina gebaseerd chemotherapeutisch regime hebben gekregen voor de primaire behandeling van de ziekte.
• Eerder bevacizumab is toegestaan.
• Voorafgaand gebruik van immunotherapie is toegestaan.
• Er zijn onbeperkte voorafgaande lijnen toegestaan ​​voor de behandeling van terugkerende of aanhoudende ziekten.
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van Belzutifan bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 (Karnofsky-prestatieschaal ≥70%, zie bijlage A).

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcL
  • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl (zonder gebruik van erytropoëtine; zonder verpakte RBC-transfusie binnen de voorgaande 2 weken)
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (bij afwezigheid van levermetastasen) of ≤ 5 x institutionele ULN (bij aanwezigheid van levermetastasen)

  • Creatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF geschatte creatinineklaring (CrCl) volgens de Cockcroft-Gault-formule

    ≥51 ml/min als creatinine > 1,5 x institutionele ULN of institutionele standaardmethode

  • INR OF PT en PTT ≤ 1,5 × institutionele ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt en de PT/INR of PTT binnen het therapeutische bereik van die antistolling liggen
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen komen in aanmerking als ze primaire CZS-gerichte therapie hebben voltooid (zoals chirurgische resectie of radiotherapie) en als ze gedurende ten minste 4 weken klinisch stabiel, asymptomatisch en radiologisch stabiel zijn gebleven zonder bewijs van progressie door middel van herhaalde beeldvorming en ten minste 4 weken geen steroïden meer gebruikt voordat u met de onderzoeksbehandeling begon.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijke beloop of de behandeling niet het potentieel heeft om de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van Belzutifan te verstoren, zoals vastgesteld na overleg met de sponsor-onderzoeker, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
• Tumorweefsel uit het archief moet beschikbaar zijn in de vorm van 17 (15 ongekleurde + 2 H&E) vers serieel gesneden objectglaasjes uit in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken. Het meest recent beschikbare weefsel heeft de voorkeur boven gearchiveerd weefsel. Als er minder dan 17 dia's beschikbaar zijn, komt de deelnemer mogelijk nog steeds in aanmerking in afwachting van overleg met de sponsor-onderzoeker.

• De effecten van Belzutifan op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden* een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan tijdens de screening- en cyclus 1-dag-1-bezoeken. Om het onderzoeksgeneesmiddel te kunnen krijgen, moet er binnen 24 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest worden verkregen. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (zie bijlage D) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste behandeling met het onderzoek. Mocht een vrouw bovendien zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is terwijl zij aan dit onderzoek deelneemt, dan dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

  --Vrouwelijke deelnemers die niet voldoen aan de definitie van vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten aan een van beide criteria voldoen:

  • Postmenopauze, gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden binnen de toepasselijke leeftijdsgroep en zonder een alternatieve medische oorzaak OF
  • Chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinden van de eileiders of salpingectomie, of totale hysterectomie)
• Mogelijkheid om oraal toegediende medicijnen door te slikken.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerder gebruik van Belzutifan of een andere HIF-2a-remmer.

• Deelnemer heeft een van de volgende kenmerken:

  • Pulsoximeterwaarde <92% in rust, of
  • Vereist intermitterende aanvullende zuurstof, of
  • Vereist chronische aanvullende zuurstof
• Behandeling tegen kanker (chemotherapie, radiotherapie of andere onderzoekstherapie) binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (6 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek voor nitrosoureumderivaten of mitomycine C).
• Eerdere kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) ≤ 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Voorafgaande bestralingstherapie binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksgeneesmiddelen. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en mogen geen steroïden nodig hebben. Deelnemers mogen geen stralingspneumonitis hebben gehad. Palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij niet-CZS-aandoeningen is toegestaan, op voorwaarde dat er minimaal 1 week uitspoeling plaatsvindt vóór de start van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Gebruik van kruidensupplementen, inclusief maar niet beperkt tot: cannabis, sint-janskruid, gingko biloba, ginseng, zaagpalmetto en ephedra. Kruidensupplementen moeten minstens 1 week vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling worden stopgezet.
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze gelijktijdige therapie met matige of sterke CYP3A4-inductoren nodig hebben. Vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties is gelijktijdig gebruik van deze medicijnen niet toegestaan ​​tijdens de proefbehandeling. Deelnemers komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als er voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie een passende vervanging plaatsvindt.
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt. Let op: Deelnemers die de vervolgfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang dit 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is.

• Deelnemers die bijwerkingen hebben als gevolg van eerdere antikankertherapieën moeten hersteld zijn

  • Graad 1 of baseline, met uitzondering van alopecia. Deelnemers met hormoongerelateerde bijwerkingen die adequaat worden behandeld met hormoonsubstitutie of deelnemers die dat wel hebben gedaan
  • Graad 2 neuropathie komt in aanmerking.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend of levend verzwakt vaccin ontvangen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.

Opmerking: Elk gelicentieerd COVID-19-vaccin (ook voor gebruik in noodgevallen) in een bepaald land is toegestaan ​​in het onderzoek, zolang het mRNA-vaccins, replicatie-incompetente adenovirale vaccins of geïnactiveerde vaccins zijn. Deze vaccins worden op dezelfde manier behandeld als elke andere gelijktijdige behandeling.

• Grote chirurgische ingrepen binnen 4 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling zijn niet toegestaan. Kleine chirurgische ingrepen (met uitzondering van poortplaatsing) binnen 1 week na aanvang van de onderzoeksbehandeling zijn niet toegestaan.
• Elke gastro-intestinale stoornis die de doorgang of absorptie van orale medicatie zou verstoren. Deelnemers moeten orale medicatie kunnen doorslikken. Deelnemers met een enterische sonde (bijv. gastrostomie of jejunostomiesonde), die totale parenterale voeding (TPN) ontvangen of afhankelijk zijn van IV-vloeistofondersteuning komen niet in aanmerking.
• Deelnemers met significante cardiovasculaire stoornissen, waaronder ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen van New York Heart Association graad II of hoger, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, of ernstige hartritmestoornissen in de afgelopen 6 maanden.
• Heeft een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).

• Heeft koloniestimulerende factoren ontvangen (bijv. G-CSF, GM-CSF of recombinant EPO)

  ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie.
• Het is bekend dat het positief is voor het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV). Patiënten met HIV, inclusief degenen die antiretrovirale therapie krijgen, zijn uitgesloten vanwege het risico op immunodeficiëntie en het risico op overlappende toxiciteit.
• Het is bekend dat het positief is voor het Hepatitis B-virus (HBV) of Hepatitis C-virus (HCV). Deelnemers komen in aanmerking als ze een voorgeschiedenis hebben van HCV-infectie die is behandeld en genezen, met een niet-detecteerbare virale lading.
• Deelnemers met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot actieve infectie en ernstige niet-genezende wonden of zweren.
• Deelnemers met een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van allergische reacties of overgevoeligheid toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als belzutifan.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met belzutifan, worden deelnemers die borstvoeding geven uitgesloten van dit onderzoek.
• Geschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie, laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek kan belemmeren, zodat dit niet in het beste belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.