Biologisch abbaubare Stents bei Empfängern von Lebertransplantaten zur Behandlung von Gallenanastomosenstrikturen (BRILLIANT)

Die Lebertransplantation (LT) ist heutzutage eine Standardbehandlungsmethode für Lebererkrankungen im Endstadium, primären Leberkrebs und akutes Leberversagen.

Gallenkomplikationen (BCs) nach einer Lebertransplantation sind die Hauptursache für Morbidität und Lebertransplantationsversagen und gehen mit einer Sterblichkeitsrate von bis zu 10 % einher. Die Inzidenz von BCs bleibt hoch und wird bei 10–25 % bei Leichenspendern (DDLT) und bei mehr als 30 % bei Lebertransplantationen von Lebendspendern (LDLT) gemeldet, trotz verbesserter präoperativer und postoperativer Versorgung und verbesserter Operationstechnik. Anastomosen-Gallenstrikturen (ABS) sind zusammen mit Gallenlecks die häufigste Gallenkomplikation, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der LT auftritt, vor allem aber innerhalb des ersten Jahres der LT auftritt. Die Inzidenz liegt zwischen 5–15 % bei DDLT und 13–36 % bei LDLT. Anastomosenstrikturen treten typischerweise an der Stelle der Anastomose auf, sind meist kurz und einzeln und machen bis zu 86 % aller Gallenstrikturen aus. Das klinische Erscheinungsbild kann von asymptomatischen Patienten bis hin zu Patienten mit Symptomen einer Gallenstauung (Gelbsucht, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Bauchschmerzen) variieren. Das klinische Bild kann auch anderen Erkrankungen ähneln und es ist wichtig, biliäre Komplikationen (BC) von anderen ähnlich auftretenden Entitäten wie akuter Abstoßung, Leberarterienthrombose, Wiederauftreten einer primär sklerosierenden Cholangitis oder akuter Hepatitis zu unterscheiden. Der Goldstandard für die Diagnose von BCs ist MRCP mit einer berichteten Sensitivität und Spezifität von bis zu 95 %.

Die Erstlinientherapie von BCs ist die endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP). Im Falle eines Versagens oder einer veränderten Anatomie kann ein perkutaner Ansatz angezeigt sein. Wenn beide Methoden versagen, ist eine Operation erforderlich. ERCP ist eine invasive endoskopische Technik, die hauptsächlich zur Therapie des Pankreatobiliärtrakts eingesetzt wird. Es besteht das Risiko von Komplikationen wie akuter Pankreatitis, Blutungen, akuter Cholangitis oder in seltenen Fällen Perforation.

Bei der Behandlung anastomosischer Gallengangsstrikturen gibt es zwei Standardansätze, ähnlich wie bei der Behandlung anderer gutartiger Gallengangsstrikturen. Erstens kann die Verwendung mehrerer Kunststoffstents (MPS) eingesetzt werden, die einen wiederholten endoskopischen Austausch erfordern. Alternativ wird ein einzelner selbstexpandierbarer Metallstent über einen längeren Zeitraum platziert.

Die endoskopische Therapie von Anastomosenstrikturen mit mehreren Kunststoffstents erfordert typischerweise mehrere Stentwechsel, beginnend mit der Platzierung eines einzelnen Stents und dem Hinzufügen mehrerer Stents in weiteren Sitzungen. Die Sitzungen finden alle 1 bis 3 Monate statt. Die Auflösung der Anastomosenstriktur wird in der Regel innerhalb von 12 Monaten erreicht, wodurch der Patient typischerweise 3–4 ERCP-Eingriffe durchlaufen muss. Die MPS-Technik wurde erstmals in einer Einzelzentrumsstudie von Costamagna et al. beschrieben und in die Praxis umgesetzt. mit einer klinischen Erfolgsquote von 89 %. Danach wurden viele weitere Studien zu diesem Thema veröffentlicht, darunter eine Metaanalyse, in der die Auflösungsrate von Strikturen mit 94–100 % angegeben wurde. Schließlich im Jahr 2017 von Koksa et al. Es wurde über eine Überprüfung berichtet, die zeigte, dass bei Patienten mit einer Stentimplantation von mehr als 12 Monaten mit einer höheren Gesamtzahl an Stents und einer höheren Anzahl an pro Sitzung eingesetzten Stents eine höhere Auflösungsrate und eine niedrigere Rezidivrate auftraten. Eine alternative Option für die endoskopische Behandlung von ABS ist die Verwendung eines einzelnen, vollständig abgedeckten, selbstexpandierbaren Metallstents (FC-SEMS). In Studien wurden ähnliche ABS-Auflösungsraten im Vergleich zur MPS-Methode gezeigt, mit dem Vorteil, dass die ERCP nicht wiederholt werden muss, um mehrere Stents zu platzieren , allerdings mit höherem Migrationsrisiko.

Die Verwendung endoskopisch eingeführter biologisch abbaubarer Stents ist eine neuartige Technik mit dem Potenzial, einige Nachteile der Standardbehandlung mit MPS und FC-SEMS zu überwinden. Biologisch abbaubare Stents bestehen aus verschiedenen synthetischen Polymeren oder deren Copolymeren. Der erste Einsatz biologisch abbaubarer Stents im Magen-Darm-Trakt wurde 1996 bei einer Ösophagusstriktur beschrieben und später im Dünndarm und Dickdarm bei gutartigen Strikturen eingesetzt. Im Pankreatobiliärtrakt werden in den letzten Jahren zunehmend biologisch abbaubare Stents eingesetzt, vor allem bei gutartigen Gallengangsstrikturen, wie sie durch chronische Pankreatitis verursacht werden, und bei postoperativen Zystikusleckagen. Die meisten berichteten Erfahrungen stammen von perkutan eingesetzten Stents. Die Erfahrung mit der endoskopischen Einführung biologisch abbaubarer Stents ist sehr begrenzt und die Daten über die Verwendung biologisch abbaubarer Stents bei Lebertransplantatempfängern sind äußerst rar.

Eine systematische Übersicht über die Verwendung biologisch abbaubarer Stents im Gallentrakt von Siiki et al. überprüfte Studien von 1997 bis 2017. Diese Überprüfung umfasste 12 Tier- und 7 Humanstudien. In Humanstudien wurden biologisch abbaubare Stents in 4 Studien perkutan und in 3 Studien endoskopisch eingesetzt. Die Hauptindikationen waren gutartige Gallengangsstrikturen, postoperative Leckagen des Ductus cysticus, Lecks aus der hepatikojejunalen Anastomose, Strikturen der hepatikojejunalen Anastomose, bilioenterische Anastomosestrikturen oder chronische Pankreatitis. In allen Studien wurden Stents aus Polydioxanon mit einer Abbauzeit zwischen 3 und 6 Monaten verwendet. Die Studien bewiesen die gute Durchführbarkeit und Sicherheit von BDS sowohl bei Tieren als auch beim Menschen und zeigten ihren erfolgreichen Einsatz bei der Behandlung von gutartigen Gallenstrikturen und zystischen Gallengangslecks. In der ersten und größten Studie zum endoskopischen Einsatz biologisch abbaubarer Stents beim Menschen zur Behandlung von Zystikusleckagen und benignen Gallenstrikturen (BBS) wurde eine klinische Gesamterfolgsrate bei der Behandlung von BBS von 83 % ohne sekundäre hyperplastische Strikturen festgestellt. Überraschenderweise trat mit 23 % nach 90 Tagen eine recht hohe Rate akuter Cholangitis auf, obwohl alle Fälle mild verliefen.

In einer anderen aktuellen systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Almeida et al. Biologisch abbaubare Stents wurden mit der mehrfachen Implantation von Kunststoffstents bei gutartigen Gallenstrikturen verglichen. Insgesamt erfüllten 9 Studien die Einschlusskriterien und wurden analysiert. Die Gruppe der biologisch abbaubaren Stents (BDBS) bestand aus einer retrospektiven und zwei prospektiven Kohortenstudien, in denen Stents sowohl endoskopisch als auch perkutan eingesetzt wurden, mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 20,8 Monaten. Im Gegensatz dazu bestand die MPS-Gruppe aus einer randomisierten Kontrollstudie, in der die Verwendung mehrerer Kunststoffstents mit FCSEMS bei verschiedenen Arten gutartiger Gallenstrikturen verglichen wurde, und aus fünf Kohortenstudien, von denen vier retrospektiv und eine prospektiv war, mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 78,4 Monate. Die Gesamterfolgsquote bei der Erzielung einer langfristigen Strikturlösung betrug 83 % für die BDBS-Gruppe und 84 % für die MPS-Gruppe. Die durchschnittliche Anzahl der Interventionen in der MPS-Gruppe betrug 3 im Gegensatz zu 1 in der BDBS-Gruppe (pro Fall). In den meisten Fällen wurden die Stents perkutan platziert und nur eine Kohortenstudie umfasste endoskopisch freigesetztes BDBS (13 Patienten). Die behandlungsbedingte Komplikationsrate wurde für akute Cholangitis, akute Pankreatitis, Stentmigration und Bauchschmerzen angegeben und betrug 24,1 %, 0,7 %, 1,5 %, 0, 8 % für BDBS und 6,1 %, 2 ,7 %, 6,8 % und 6,8 ​​% für MPS.

Eine beobachtende Single-Center-Studie von Dopazo et al. berichteten über 20 erwachsene und pädiatrische Patienten, bei denen BDS bei gutartigen Gallenstrikturen nach einer Lebertransplantation mittels eines transhepatischen Ansatzes eingesetzt wurde. Die Gesamtdurchführbarkeit lag bei 100 %, der klinische Gesamterfolg einschließlich sowohl anastomosierter als auch nichtastomosierter Strikturen betrug 75 %. Der klinische Erfolg war bei Anastomosenstrikturen höher (81,25 %). Es wurde nur ein Fall einer akuten Pankreatitis beobachtet.

Basierend auf den verfügbaren Beweisen hat BDS vielversprechende Ergebnisse mit guter Stentdurchgängigkeit, Durchführbarkeit, Wirksamkeit und Sicherheitsprofil gezeigt. Daher könnte BDS eine neuartige Behandlungsmethode und eine Alternative zu aktuellen Techniken bei der Behandlung von biliären Anastomosenstrikturen mit einer reduzierten Anzahl von ERCPs darstellen. Es sind jedoch prospektive Vergleichsdaten erforderlich.

Ziel der Forscher ist es, die Verwendung biologisch abbaubarer Stents mit der Mehrfachstenting-Technik unter Verwendung von Kunststoffstents zur Behandlung von Gallenanastomosenstrikturen zu vergleichen und die Nichtunterlegenheit biologisch abbaubarer Stents sowie das Sicherheitsprofil und die technische Machbarkeit zu demonstrieren.