Stent biodegradabili in pazienti sottoposti a trapianto di fegato per il trattamento delle stenosi anastomotiche biliari (BRILLIANT)

Il trapianto di fegato (LT) è oggi un metodo di trattamento standard della malattia epatica allo stadio terminale, del cancro epatico primario e dell’insufficienza epatica acuta.

Le complicanze biliari (BC) successive al trapianto di fegato sono la principale fonte di morbilità e fallimento del trapianto di fegato e sono associate a un tasso di mortalità fino al 10%. L'incidenza dei BC rimane elevata, essendo riportata nel 10-25% nei donatori da cadavere (DDLT) e in oltre il 30% nei trapianti di fegato da donatori viventi (LDLT), nonostante il miglioramento delle cure sia preoperatorie che postoperatorie e il miglioramento della tecnica chirurgica. Le stenosi biliari anastomotiche (ABS) sono, insieme alle perdite biliari, la complicanza biliare più comune che si verifica in qualsiasi momento dopo il LT, ma viene riscontrata principalmente entro il primo anno di LT. L'incidenza varia tra il 5-15% nel DDLT e il 13-36% nel LDLT. Le stenosi anastomotiche sono tipicamente presenti nel sito dell'anastomosi, tendono ad essere brevi, singole e costituiscono fino all'86% di tutte le stenosi biliari. La presentazione clinica può variare da pazienti asintomatici ad alcuni che presentano sintomi di ostruzione biliare (ittero, febbre, brividi, nausea, dolore addominale). Il quadro clinico può somigliare anche ad altre condizioni ed è importante differenziare la complicanza biliare (BC) da altre entità che si presentano in modo simile come il rigetto acuto, la trombosi dell'arteria epatica, la recidiva di colangite sclerosante primitiva o l'epatite acuta). Il gold standard per la diagnosi dei BC è la MRCP con sensibilità e specificità riportate fino al 95%.

La terapia di prima linea dei BC è la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP), in caso di fallimento o di alterata anatomia può essere indicato l'approccio percutaneo. Se entrambi i metodi falliscono è necessario l’intervento chirurgico. L'ERCP è una tecnica endoscopica invasiva utilizzata principalmente per la terapia del tratto pancreatobiliare. È associato al rischio di complicanze come pancreatite acuta, sanguinamento, colangite acuta o, in rari casi, perforazione.

Esistono due approcci standard nel trattamento delle stenosi biliari anastomotiche, analogamente al trattamento di altre stenosi benigne del dotto biliare. In primo luogo, può essere impiegato l'uso di più stent di plastica (MPS) che richiedono i loro ripetuti scambi endoscopici. In alternativa, viene posizionato un singolo stent metallico autoespandibile per un periodo di tempo più lungo.

La terapia endoscopica delle stenosi anastomotiche utilizzando più stent di plastica richiede in genere più scambi di stent, iniziando con il posizionamento di un singolo stent e aggiungendo più stent durante le sessioni successive. Le sessioni sono programmate ogni 1-3 mesi. La risoluzione della stenosi anastomotica viene solitamente raggiunta in 12 mesi, esponendo il paziente tipicamente a 3-4 procedure ERCP. La tecnica MPS è stata descritta e messa in pratica per la prima volta in uno studio monocentrico da Costamagna et al. con un tasso di successo clinico dell'89%. Successivamente sono stati pubblicati molti altri studi su questo argomento, inclusa una meta-analisi, in cui il tasso di risoluzione delle stenosi è stato riportato nel 94%-100%. Infine nel 2017 da Koksa et al. è stata riportata una revisione che dimostra che nei pazienti con più di 12 mesi di stent, con un numero totale di stent e un numero di stent inseriti per sessione più elevati, è stato mostrato un tasso di risoluzione più elevato e un tasso di recidiva inferiore. Un'opzione alternativa per il trattamento endoscopico dell'ABS è l'uso di un singolo stent metallico autoespandibile completamente coperto (FC-SEMS), in studi che mostrano tassi simili di risoluzione dell'ABS rispetto al metodo MPS con il vantaggio di non ripetere l'ERCP per posizionare più stent , anche se con un rischio di migrazione più elevato.

L'uso di stent biodegradabili inseriti per via endoscopica è una tecnica innovativa con il potenziale di superare alcuni aspetti negativi del trattamento standard con MPS e FC-SEMS. Gli stent biodegradabili sono costituiti da diversi polimeri sintetici o loro copolimeri. Il primo utilizzo di stent biodegradabili nel tratto gastrointestinale è stato descritto nel contesto di una stenosi esofagea nel 1996 e successivamente è stato utilizzato nell'intestino tenue e nel colon per le stenosi benigne. Negli ultimi anni hanno iniziato ad essere utilizzati stent biodegradabili nel tratto pancreatobiliare, soprattutto per le stenosi biliari benigne come quelle causate dalla pancreatite cronica e nelle perdite postoperatorie del dotto cistico. La maggior parte dell'esperienza riportata proviene da stent inseriti per via percutanea. L'esperienza con l'inserimento endoscopico di stent biodegradabili è molto limitata e i dati sull'uso di stent biodegradabili nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato sono estremamente scarsi.

Una revisione sistematica sull'uso di stent biodegradabili nelle vie biliari di Siiki et al. studi esaminati dal 1997 al 2017. Questa revisione includeva 12 studi sugli animali e 7 sull’uomo. Negli studi sull’uomo gli stent biodegradabili sono stati inseriti in 4 studi per via percutanea e in 3 studi per via endoscopica. Le principali indicazioni erano stenosi biliari benigne, perdite del dotto cistico postoperatorio, perdite da anastomosi epaticodigiunale, stenosi di anastomosi epaticodigiunale, stenosi di anastomosi bilioenterica o pancreatite cronica. In tutti gli studi sono stati utilizzati stent realizzati in polidiossanone con un tempo di degradazione compreso tra 3 e 6 mesi. Gli studi hanno dimostrato la buona fattibilità e sicurezza del BDS sia in ambito animale che umano e ne hanno dimostrato l’uso efficace nel trattamento delle stenosi biliari benigne e delle perdite del dotto biliare cistico. Nel primo e più grande studio con l’uso endoscopico di stent biodegradabili nell’uomo nel trattamento delle perdite del dotto cistico e delle stenosi biliari benigne (BBS), il tasso di successo clinico complessivo nel trattamento della BBS è stato osservato nell’83% senza stenosi iperplastiche secondarie. Sorprendentemente si è verificato un tasso piuttosto elevato di colangite acuta, nel 23% dopo 90 giorni, sebbene tutti i casi fossero lievi.

In un'altra recente revisione sistematica e metaanalisi di Almeida et al. gli stent biodegradabili sono stati confrontati con l'impianto di più stent di plastica nelle stenosi biliari benigne. In totale 9 studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione e sono stati analizzati. Il gruppo di stent biodegradabili (BDBS) consisteva in uno studio retrospettivo e due studi prospettici di coorte, in cui gli stent sono stati posizionati sia per via endoscopica che percutanea con un follow-up minimo di 20,8 mesi. Al contrario, il gruppo MPS era costituito da uno studio di controllo randomizzato che confrontava l'uso di più stent di plastica con FCSEMS per diversi tipi di stenosi biliari benigne e da 5 studi di coorte di cui 4 retrospettivi e uno prospettico con un follow-up minimo di 78,4 mesi. Il tasso di successo complessivo nel raggiungimento della risoluzione della stenosi a lungo termine è stato dell’83% per il gruppo BDBS e dell’84% per il gruppo MPS. Il numero medio di interventi nel gruppo MPS è stato di 3 rispetto a 1 nel gruppo BDBS (per caso). Nella maggior parte dei casi gli stent sono stati posizionati per via percutanea e solo uno studio di coorte includeva BDBS rilasciati per via endoscopica (13 pazienti). Il tasso di complicanze correlate al trattamento è stato segnalato per colangite acuta, pancreatite acuta, migrazione dello stent e dolore addominale ed è stato del 24,1%, 0,7%, 1,5%, 0,8% per BDBS e 6,1%, 2 ,7%, 6,8% e 6,8% per MPS.

Uno studio osservazionale in un singolo centro di Dopazo et al. hanno riportato 20 pazienti adulti e pediatrici in cui i BDS sono stati utilizzati per stenosi biliari benigne dopo trapianto di fegato utilizzando un approccio transepatico. La fattibilità complessiva è stata del 100%, il successo clinico complessivo, comprese le stenosi anastomotiche e non anastomotiche, è stato del 75%. Il successo clinico è stato maggiore nelle stenosi anastomotiche (81,25%). È stato osservato un solo caso di pancreatite acuta.

Sulla base delle prove disponibili, i BDS hanno mostrato risultati promettenti con buona pervietà, fattibilità, efficacia e profilo di sicurezza dello stent. Pertanto, il BDS può rappresentare una nuova modalità di trattamento e un’alternativa alle attuali tecniche nella gestione delle stenosi anastomotiche biliari con un numero ridotto di ERCP. Tuttavia, sono necessari dati comparativi prospettici.

Lo scopo dei ricercatori è quello di confrontare l'uso di stent biodegradabili con la tecnica di stent multipli che utilizzano stent di plastica per il trattamento delle stenosi anastomotiche biliari e di dimostrare la non inferiorità degli stent biodegradabili, nonché il profilo di sicurezza e la fattibilità tecnica.