Biologicky odbouratelné stenty v příjemcích jaterních transplantací pro léčbu biliárních anastomotických striktur (BRILLIANT)

Transplantace jater (LT) je v dnešní době standardní léčebnou metodou konečného onemocnění jater, primární rakoviny jater a akutního jaterního selhání.

Biliární komplikace (BC) po transplantaci jater jsou hlavním zdrojem morbidity a selhání jaterního štěpu a jsou spojeny s až 10% mortalitou. Incidence BC zůstává vysoká, je hlášena u 10–25 % u kadaverózních dárců (DDLT) a u více než 30 % u transplantací jater od žijících dárců (LDLT), a to navzdory zlepšené předoperační i pooperační péči a zdokonalené operační technice. Anastomotické biliární striktury (ABS) jsou spolu s úniky žluči nejčastější biliární komplikací vyskytující se kdykoli po LT, ale primárně se vyskytují v prvním roce LT. Incidence se pohybuje mezi 5-15 % u DDLT a 13-36 % u LDLT. Anastomotické striktury jsou typicky přítomny v místě anastomózy, bývají krátké, jednotlivé a tvoří až 86 % všech biliárních striktur. Klinický obraz se může lišit od pacientů, kteří jsou asymptomatičtí, až po některé s příznaky biliární obstrukce (žloutenka, horečka, zimnice, nauzea, bolest břicha). Klinický obraz může připomínat i jiné stavy a je důležité odlišit biliární komplikaci (BC) od jiných obdobně se projevujících entit, jako je akutní rejekce, trombóza jaterní tepny, recidiva primární sklerotizující cholangitidy nebo akutní hepatitida). Zlatým standardem pro diagnostiku BC je MRCP s udávanou senzitivitou a specificitou až 95 %.

Terapií první linie BC je endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP), v případě selhání nebo změněné anatomie může být indikován perkutánní přístup. Pokud obě metody selžou, je nutná operace. ERCP je invazivní endoskopická technika používaná především k léčbě pankreatobiliárního traktu. Je spojena s rizikem komplikací, jako je akutní pankreatitida, krvácení, akutní cholangitida nebo ve vzácných případech perforace.

V léčbě anastomotických žlučových striktur existují dva standardní přístupy, podobně jako u jiných benigních striktur žlučovodu. Za prvé, může být použito použití více plastových stentů (MPS), které vyžadují jejich opakované endoskopické výměny. Alternativně se na delší dobu umístí jeden samoexpandibilní kovový stent.

Endoskopická terapie anastomotických striktur pomocí více plastových stentů typicky vyžaduje vícenásobné výměny stentu, počínaje umístěním jednoho stentu a přidáním více stentů během dalších sezení. Setkání jsou naplánována každé 1 až 3 měsíce. Úpravy anastomotické striktury je obvykle dosaženo za 12 měsíců, přičemž pacient je obvykle vystaven 3–4 procedurám ERCP. Technika MPS byla poprvé popsána a uvedena do praxe ve studii jednoho centra Costamagna et al. s klinickou úspěšností v 89 %. Poté bylo na toto téma publikováno mnoho dalších studií, včetně metaanalýzy, kde byla míra vyřešení striktur hlášena v rozmezí 94 % - 100 %. Konečně v roce 2017 Koksa et al. byl hlášen přehled, který prokázal, že u pacientů se stentováním delším než 12 měsíců, s vyšším celkovým počtem stentů a počtem zavedených stentů na sezení, byla prokázána vyšší míra rozlišení a nižší míra recidivy. Alternativní možností endoskopické léčby ABS je použití jednoho plně krytého samoexpandibilního kovového stentu (FC-SEMS), ve studiích vykazujících podobnou míru rozlišení ABS ve srovnání s metodou MPS s výhodou neopakování ERCP pro umístění více stentů , i když s vyšším rizikem migrace.

Použití endoskopicky zavedených biodegradabilních stentů je nová technika s potenciálem překonat některé nevýhody standardní léčby pomocí MPS a FC-SEMS. Biologicky odbouratelné stenty jsou vyrobeny z různých syntetických polymerů nebo jejich kopolymerů. První použití biodegradabilních stentů v GI traktu bylo popsáno v roce 1996 při striktuře jícnu a později byly použity v tenkém střevě a tlustém střevě pro benigní striktury. V pankreatobiliárním traktu se v posledních letech začaly používat biodegradabilní stenty, většinou u benigních žlučových striktur, jako jsou ty způsobené chronickou pankreatitidou a při pooperačních netěsnostech cystických kanálků. Většina hlášených zkušeností pochází z perkutánně zavedených stentů. Zkušenosti s endoskopickým zaváděním biodegradabilních stentů jsou velmi omezené a údaje o použití biodegradabilních stentů u příjemců transplantovaných jater jsou extrémně vzácné.

Systematický přehled o použití biodegradabilních stentů v žlučových cestách Siiki a kol. recenzované studie od roku 1997 do roku 2017. Tento přehled zahrnoval 12 studií na zvířatech a 7 studií na lidech. Ve studiích na lidech byly biodegradabilní stenty zavedeny ve 4 studiích perkutánně a ve 3 studiích endoskopicky. Hlavními indikacemi byly benigní striktury žlučových cest, pooperační prosakování cystických kanálků, úniky z hepaticojejunální anastomózy, striktury hepaticojejunální anastomózy, striktury bilioenterické anastomózy nebo chronická pankreatitida. Ve všech studiích byly použity stenty vyrobené z polydioxanonu s dobou degradace mezi 3-6 měsíci. Studie prokázaly dobrou proveditelnost a bezpečnost BDS ve zvířecím i lidském prostředí a prokázaly jejich úspěšné použití při léčbě benigních biliárních striktur a cystických úniků žlučovodů. V první a největší studii endoskopického použití biodegradabilních stentů u lidí při léčbě cystických průsaků a benigních biliárních striktur (BBS) byla celková klinická úspěšnost při léčbě BBS zaznamenána u 83 % bez sekundárních hyperplastických striktur. Překvapivě poměrně vysoká četnost akutní cholangitidy se vyskytla ve 23 % po 90 dnech, ačkoli všechny případy byly mírné.

V jiném nedávném systematickém přehledu a metaanalýze Almeidy et al. biodegradabilní stenty byly porovnány s vícenásobnou implantací plastového stentu u benigních žlučových striktur. Kritéria pro zařazení splnilo a bylo analyzováno celkem 9 studií. Skupina biodegradabilních stentů (BDBS) sestávala z jedné retrospektivní a dvou prospektivních kohortních studií, kde byly stenty zavedeny jak endoskopicky, tak perkutánně s minimální dobou sledování 20,8 měsíce. Naproti tomu skupina MPS sestávala z jedné randomizované kontrolní studie porovnávající použití více plastových stentů s FCSEMS pro různé typy benigních biliárních striktur a 5 kohortových studií, z nichž 4 byly retrospektivní a jedna byla prospektivní s minimálním sledováním 78,4 měsíce. Celková úspěšnost dosažení dlouhodobého vyřešení striktur byla 83 % pro skupinu BDBS a 84 % pro skupinu MPS. Průměrný počet intervencí ve skupině MPS byl 3 na rozdíl od 1 ve skupině BDBS (na případ). Ve většině případů byly stenty umístěny perkutánně a pouze jedna kohortová studie zahrnovala endoskopicky uvolněný BDBS (13 pacientů). Míra komplikací souvisejících s léčbou byla hlášena u akutní cholangitidy, akutní pankreatitidy, migrace stentu a bolesti břicha a byla 24,1 %, 0,7 %, 1,5 %, 0, 8 % pro BDBS a 6,1 %, 2 ,7 %, 6,8 % a 6,8 % pro MPS.

Observační studie jednoho centra od Dopazo et al. uvedli 20 dospělých a dětských pacientů, u kterých byl BDS použit pro benigní biliární striktury po transplantaci jater pomocí transhepatálního přístupu. Celková proveditelnost byla 100 %, celková klinická úspěšnost včetně anastomotických i nestomotických striktur byla 75 %. Klinická úspěšnost byla vyšší u anastomotických striktur (81,25 %). Byl pozorován pouze jeden případ akutní pankreatitidy.

Na základě dostupných důkazů BDS ukázaly slibné výsledky s dobrou průchodností stentu, proveditelností, účinností a bezpečnostním profilem. BDS proto může představovat novou léčebnou modalitu a alternativu k současným technikám v léčbě žlučových anastomotických striktur se sníženým počtem ERCP. Jsou však zapotřebí prospektivní srovnávací údaje.

Výzkumníci si kladou za cíl porovnat použití biodegradabilních stentů s technikou vícenásobného stentování pomocí plastových stentů pro léčbu biliárních anastomotických striktur a prokázat non-inferioritu biodegradabilních stentů, stejně jako bezpečnostní profil a technickou proveditelnost.