Biodegradowalne stenty u biorców przeszczepów wątroby do leczenia zwężeń zespoleń dróg żółciowych (BRILLIANT)

Przeszczep wątroby (LT) jest obecnie standardową metodą leczenia schyłkowej niewydolności wątroby, pierwotnego raka wątroby i ostrej niewydolności wątroby.

Powikłania żółciowe (BC) po przeszczepieniu wątroby są główną przyczyną zachorowalności i niewydolności przeszczepu wątroby i wiążą się z śmiertelnością sięgającą 10%. Częstość występowania BC jest nadal wysoka i wynosi 10–25% u dawców zmarłych (DDLT) i ponad 30% u dawców przeszczepów wątroby od żywych dawców (LDLT), pomimo lepszej opieki przed i pooperacyjnej oraz ulepszonej techniki chirurgicznej. Zespolone zwężenia dróg żółciowych (ABS) są wraz z wyciekiem żółci najczęstszym powikłaniem dróg żółciowych występującym w dowolnym momencie po LT, ale stwierdzanym głównie w pierwszym roku LT. Częstość występowania waha się od 5–15% w DDLT i 13–36% w LDLT. Zwężenia zespoleniowe występują zazwyczaj w miejscu zespolenia, są zazwyczaj krótkie, pojedyncze i stanowią do 86% wszystkich zwężeń dróg żółciowych. Obraz kliniczny może się różnić od pacjentów bezobjawowych po pacjentów z objawami niedrożności dróg żółciowych (żółtaczka, gorączka, dreszcze, nudności, ból brzucha). Obraz kliniczny może przypominać także inne schorzenia i ważne jest, aby odróżnić powikłania żółciowe (BC) od innych podobnie objawiających się jednostek, takich jak ostre odrzucenie, zakrzepica tętnicy wątrobowej, nawrót pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych lub ostrego zapalenia wątroby. Złotym standardem w diagnostyce BC jest MRCP, którego opisywana czułość i swoistość sięga 95%.

Leczeniem pierwszego rzutu BC jest endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ERCP), w przypadku niepowodzenia lub zmiany anatomii wskazane może być podejście przezskórne. Jeśli obie metody zawiodą, konieczna jest operacja. ERCP jest inwazyjną techniką endoskopową stosowaną przede wszystkim w terapii dróg trzustkowo-żółciowych. Wiąże się to z ryzykiem powikłań, takich jak ostre zapalenie trzustki, krwawienie, ostre zapalenie dróg żółciowych lub w rzadkich przypadkach perforacja.

Istnieją dwa standardowe podejścia do leczenia zespoleniowych zwężeń dróg żółciowych, podobnie jak w leczeniu innych łagodnych zwężeń dróg żółciowych. Po pierwsze, można zastosować wiele stentów plastikowych (MPS), wymagających ich wielokrotnej wymiany endoskopowej. Alternatywnie, na dłuższy okres czasu umieszcza się pojedynczy, samorozprężalny stent metalowy.

Endoskopowa terapia zwężeń zespoleń przy użyciu wielu plastikowych stentów zazwyczaj wymaga wielokrotnej wymiany stentów, zaczynając od umieszczenia pojedynczego stentu i dodawania wielu stentów podczas kolejnych sesji. Sesje odbywają się co 1-3 miesiące. Ustąpienie zwężenia zespolenia osiąga się zwykle w ciągu 12 miesięcy, poddając pacjenta zazwyczaj 3-4 zabiegom ECPW. Technika MPS została po raz pierwszy opisana i zastosowana w praktyce w jednoośrodkowym badaniu przeprowadzonym przez Costamagna i wsp. ze wskaźnikiem sukcesu klinicznego wynoszącym 89%. Następnie opublikowano wiele innych badań na ten temat, w tym metaanalizę, w której wskaźnik ustępowania zwężeń wynosił 94–100%. Wreszcie w 2017 r. Koksa i in. opublikowano przegląd wykazujący, że u pacjentów ze stentowaniem trwającym dłużej niż 12 miesięcy, z większą całkowitą liczbą stentów i liczbą stentów wprowadzonych na sesję, wykazano wyższy wskaźnik rozwiązania problemu i niższy odsetek nawrotów. Alternatywną opcją endoskopowego leczenia ABS jest zastosowanie pojedynczego, w pełni pokrytego, samorozprężalnego metalowego stentu (FC-SEMS), co w badaniach wykazało podobny współczynnik ustępowania ABS w porównaniu z metodą MPS, z zaletą braku powtarzania ERCP w celu wszczepienia wielu stentów , choć wiąże się z większym ryzykiem migracji.

Stosowanie biodegradowalnych stentów wprowadzanych endoskopowo to nowatorska technika, która może przezwyciężyć pewne wady standardowego leczenia za pomocą MPS i FC-SEMS. Biodegradowalne stenty wykonane są z różnych polimerów syntetycznych lub ich kopolimerów. Pierwsze zastosowanie biodegradowalnych stentów w przewodzie pokarmowym opisano w 1996 r. w leczeniu zwężenia przełyku, a później zastosowano je w jelicie cienkim i okrężnicy w leczeniu łagodnych zwężeń. W ostatnich latach zaczęto stosować biodegradowalne stenty w drogach trzustkowo-żółciowych, głównie w przypadku łagodnych zwężeń dróg żółciowych, takich jak te spowodowane przewlekłym zapaleniem trzustki oraz w przypadku pooperacyjnych nieszczelności przewodów pęcherzykowych. Większość zgłoszonych doświadczeń dotyczy stentów wprowadzanych przezskórnie. Doświadczenia z endoskopowym wprowadzaniem stentów biodegradowalnych są bardzo ograniczone, a dane na temat stosowania stentów biodegradowalnych u biorców przeszczepów wątroby są niezwykle skąpe.

Systematyczny przegląd stosowania biodegradowalnych stentów w drogach żółciowych autorstwa Siiki i in. przegląd badań przeprowadzonych w latach 1997–2017. Przegląd ten obejmował 12 badań na zwierzętach i 7 badań na ludziach. W badaniach na ludziach w 4 badaniach biodegradowalne stenty wprowadzono przezskórnie, a w 3 badaniach endoskopowo. Głównymi wskazaniami były łagodne zwężenia dróg żółciowych, pooperacyjne nieszczelności przewodów pęcherzykowych, nieszczelności zespolenia wątrobowo-jelitowego, zwężenia zespolenia wątrobowo-jelitowego, zwężenia zespolenia żółciowo-jelitowego lub przewlekłe zapalenie trzustki. We wszystkich badaniach stosowano stenty wykonane z polidioksanonu o czasie degradacji od 3 do 6 miesięcy. Badania wykazały dobrą wykonalność i bezpieczeństwo BDS zarówno u zwierząt, jak i u ludzi oraz wykazały ich skuteczne zastosowanie w leczeniu łagodnych zwężeń dróg żółciowych i torbielowatych nieszczelności dróg żółciowych. W pierwszym i największym badaniu dotyczącym endoskopowego zastosowania biodegradowalnych stentów u ludzi w leczeniu nieszczelności przewodów pęcherzykowych i łagodnych zwężeń żółciowych (BBS), ogólny wskaźnik powodzenia klinicznego w leczeniu BBS odnotowano u 83% bez wtórnych zwężeń rozrostowych. Zaskakująco wysoka częstość ostrego zapalenia dróg żółciowych wystąpiła u 23% po 90 dniach, chociaż wszystkie przypadki były łagodne.

W innym niedawnym przeglądzie systematycznym i metaanalizie przeprowadzonym przez Almeidę i in. biodegradowalne stenty porównano z wielokrotnymi implantacjami plastikowych stentów w łagodnych zwężeniach dróg żółciowych. W sumie 9 badań spełniło kryteria włączenia i zostało poddanych analizie. Grupa biodegradowalnych stentów (BDBS) składała się z jednego retrospektywnego i dwóch prospektywnych badań kohortowych, w których stenty zakładano zarówno endoskopowo, jak i przezskórnie, po minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 20,8 miesięcy. Natomiast grupa MPS składała się z jednego randomizowanego badania kontrolnego porównującego zastosowanie wielu plastikowych stentów z FCSEMS w przypadku różnych typów łagodnych zwężeń dróg żółciowych oraz 5 badań kohortowych, z których 4 były retrospektywne, a jedno było prospektywne, z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 78,4 miesiące. Ogólny wskaźnik powodzenia w osiągnięciu długoterminowego ustąpienia zwężeń wyniósł 83% w grupie BDBS i 84% w grupie MPS. Średnia liczba interwencji w grupie MPS wyniosła 3 w porównaniu do 1 w grupie BDBS (na przypadek). W większości przypadków stenty umieszczano przezskórnie i tylko w jednym badaniu kohortowym uwzględniono endoskopowo uwalniany BDBS (13 pacjentów). Częstość powikłań związanych z leczeniem zgłoszono w przypadku ostrego zapalenia dróg żółciowych, ostrego zapalenia trzustki, migracji stentu i bólu brzucha i wynosiła 24,1%, 0,7%, 1,5%, 0,8% w przypadku BDBS i 6,1%,2 ,7%, 6,8% i 6,8% dla MPS.

Obserwacyjne jednoośrodkowe badanie przeprowadzone przez Dopazo i wsp. zgłosili przypadki 20 pacjentów dorosłych i dzieci, u których zastosowano BDS w leczeniu łagodnych zwężeń dróg żółciowych po przeszczepieniu wątroby z dostępu przezwątrobowego. Ogólna wykonalność wyniosła 100%, ogólny sukces kliniczny, obejmujący zarówno zwężenia zespoleniowe, jak i nieastomotyczne, wyniósł 75%. Sukces kliniczny był większy w przypadku zwężeń zespoleń (81,25%). Zaobserwowano tylko jeden przypadek ostrego zapalenia trzustki.

W oparciu o dostępne dowody metoda BDS wykazała obiecujące wyniki w zakresie dobrej drożności stentu, wykonalności, skuteczności i profilu bezpieczeństwa. Dlatego BDS może stanowić nową metodę leczenia i alternatywę dla obecnych technik leczenia zwężeń zespoleń dróg żółciowych przy zmniejszonej liczbie ERCP. Potrzebne są jednak prospektywne dane porównawcze.

Celem badaczy jest porównanie stosowania stentów biodegradowalnych z techniką wielokrotnego stentowania z wykorzystaniem stentów plastikowych w leczeniu zwężeń zespoleń dróg żółciowych oraz wykazanie równoważności stentów biodegradowalnych, a także profilu bezpieczeństwa i wykonalności technicznej.