Biologisk nedbrydelige stents i levertransplantationsrecipienter til behandling af galdeanastomotiske forsnævringer (BRILLIANT)

Levertransplantation (LT) er i dag en standardbehandlingsmetode for leversygdom i slutstadiet, primær leverkræft og akut leversvigt.

Galdekomplikationer (BC'er) efter levertransplantation er den førende kilde til morbiditet og levertransplantationssvigt og er forbundet med op til 10 % dødelighed. Forekomsten af ​​BC'er er fortsat høj og rapporteres hos 10-25 % hos dødelige donorer (DDLT) og hos mere end 30 % ved levertransplantationer med levende donorer (LDLT), på trods af forbedret både præoperativ og postoperativ pleje og forbedret kirurgisk teknik. Anastomotiske galdeforsnævringer (ABS) er sammen med galdelækager den mest almindelige galdekomplikation, der opstår efter LT, men som primært findes inden for det første års LT. Forekomsten varierer mellem 5-15% i DDLT og 13-36% i LDLT. Anastomotisk forsnævring er typisk til stede på stedet for anastomose, har tendens til at være korte, enkeltstående og udgør op til 86 % af alle galdeforsnævringer. Den kliniske præsentation kan variere fra patienter, der er asymptomatiske, til nogle, der viser symptomer på galdevejsobstruktion (gulsot, feber, kulderystelser, kvalme, mavesmerter). Det kliniske billede kan også ligne andre tilstande, og det er vigtigt at skelne biliær komplikation (BC) fra andre lignende entiteter, såsom akut afstødning, hepatisk arterietrombose, recidiv af primær skleroserende kolangitis eller akut hepatitis). Guldstandarden for diagnosticering af BC'er er MRCP med rapporteret sensitivitet og specificitet på op til 95%.

Førstelinjebehandlingen af ​​BC'er er endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP), i tilfælde af svigt eller ændret anatomi kan perkutan tilgang være indiceret. Hvis begge metoder mislykkes, er operation påkrævet. ERCP er en invasiv endoskopisk teknik, der primært anvendes til behandling af bugspytkirtel-galdevejene. Det er forbundet med risiko for komplikationer såsom akut pancreatitis, blødning, akut kolangitis eller i sjældne tilfælde perforation.

Der er to standardtilgange til behandling af anastomotiske galdeforsnævringer, svarende til behandlingen af ​​andre benigne forsnævringer i galdegangen. For det første kan brugen af ​​multiple plastikstents (MPS), som kræver deres gentagne endoskopiske udskiftninger, anvendes. Alternativt placeres en enkelt selvekspanderbar metalstent i længere tid.

Endoskopisk terapi af anastomotiske forsnævringer ved brug af flere plastikstents kræver typisk flere stentudskiftninger, startende med at placere en enkelt stent og tilføje flere stents under yderligere sessioner. Sessionerne er planlagt hver 1 til 3 måned. Opløsningen af ​​den anastomotiske forsnævring opnås normalt inden for 12 måneder, hvilket typisk udsætter patienten for 3-4 ERCP-procedurer. MPS-teknikken blev først beskrevet og sat i praksis i et enkelt center-studie af Costamagna et al. med en klinisk succesrate på 89 %. Derefter er der blevet publiceret mange andre undersøgelser vedrørende dette emne, inklusive en meta-analyse, hvor opløsningsraten for strikturer blev rapporteret i 94%-100%. Endelig i 2017 af Koksa et al. blev rapporteret en gennemgang, der viste, at hos patienter med mere end 12 måneders stenting, med et højere samlet antal stents og antallet af stenter indsat pr. session, blev der vist en højere opløsningsrate og en lavere gentagelseshyppighed. Alternativ mulighed for endoskopisk behandling af ABS er brugen af ​​en enkelt fuldt dækket selvekspanderbar metalstent (FC-SEMS) i undersøgelser, der viser lignende hastigheder af ABS-opløsning sammenlignet med MPS-metoden med fordelen af ​​ikke at gentage ERCP for at placere flere stenter , dog med højere risiko for migration.

Brugen af ​​endoskopisk indsatte bionedbrydelige stents er en ny teknik med potentiale til at overvinde nogle ulemper ved standardbehandling med MPS og FC-SEMS. Biologisk nedbrydelige stents er lavet af forskellige syntetiske polymerer eller deres co-polymerer. Den første brug af biologisk nedbrydelige stents i mave-tarmkanalen blev beskrevet i forbindelse med en esophageal striktur i 1996 og blev senere brugt i tyndtarm og tyktarm til godartede forsnævringer. I bugspytkirtlen og galdevejene er bionedbrydelige stenter begyndt at blive brugt i de seneste år, mest til benigne galdeforsnævringer, såsom dem, der er forårsaget af kronisk pancreatitis og i postoperative cystiske kanaler. Det meste af den rapporterede erfaring kommer fra perkutant indsatte stents. Erfaringen med endoskopisk indsættelse af biologisk nedbrydelige stents er meget begrænset, og data om brug af biologisk nedbrydelige stenter hos levertransplanterede er yderst sparsomme.

En systematisk gennemgang af brugen af ​​biologisk nedbrydelige stents i galdevejene af Siiki et al. gennemgik undersøgelser fra 1997 til 2017. Denne gennemgang omfattede 12 dyre- og 7 humane undersøgelser. I humane undersøgelser blev bionedbrydelige stents indsat i 4 undersøgelser perkutant og i 3 undersøgelser endoskopisk. De vigtigste indikationer var benigne galdeforsnævringer, postoperative cystiske kanaler, lækager fra hepaticojejunal anastomose, strikturer af hepaticojejunal anastomose, bilioenteriske anastomoseforsnævringer eller kronisk pancreatitis. I alle undersøgelser blev der brugt stenter lavet af polydioxanon med en nedbrydningstid på mellem 3-6 måneder. Undersøgelserne viste god gennemførlighed og sikkerhed af BDS i både dyr og mennesker og demonstrerede deres vellykkede anvendelse i behandlingen af ​​benigne galdeforsnævringer og cystiske galdegange. I den første og største undersøgelse med endoskopisk brug af biologisk nedbrydelige stents hos mennesker til behandling af cystiske duct-lækager og benigne galdeforsnævringer (BBS), blev den samlede kliniske succesrate i behandling af BBS noteret hos 83 % uden sekundære hyperplastiske strikturer. Overraskende ret høj forekomst af akut kolangitis forekom hos 23 % efter 90 dage, selvom alle tilfælde var milde.

I en anden nylig systematisk gennemgang og metanalyse af Almeida et al. biologisk nedbrydelige stenter blev sammenlignet med multiple plastiske stentimplantationer i benigne galdeforsnævringer. I alt 9 undersøgelser opfyldte inklusionskriterierne og blev analyseret. Biologisk nedbrydelig stentgruppe (BDBS) bestod af et retrospektivt og to prospektive kohortestudier, hvor stenter blev indsat både endoskopisk og perkutant med en minimal opfølgning på 20,8 måneder. I modsætning hertil bestod MPS-gruppen af ​​et randomiseret kontrolforsøg, der sammenlignede brugen af ​​flere plastikstents med FCSEMS for forskellige typer af benigne galdeforsnævringer, og 5 kohortestudier, hvoraf 4 var retrospektive og en var prospektiv med en minimal opfølgning på 78,4. måneder. Den samlede succesrate for at opnå langsigtet strikturopløsning var 83 % for BDBS-gruppen og 84 % for MPS-gruppen. Det gennemsnitlige antal interventioner i MPS-gruppen var 3 i modsætning til 1 i BDBS-gruppen (pr. tilfælde). I de fleste tilfælde blev stenterne placeret perkutant, og kun én kohorteundersøgelse omfattede endoskopisk frigivet BDBS (13 patienter). Den behandlingsrelaterede komplikationsrate blev rapporteret for akut kolangitis, akut pancreatitis, stentmigrering og mavesmerter og var 24,1 %, 0,7 %, 1,5 %, 0, 8 % for BDBS og 6,1 %, 2 ,7 %, 6,8 % og 6,8 % for MPS.

En observationel enkeltcenterundersøgelse af Dopazo et al. rapporterede 20 voksne og pædiatriske patienter, hvor BDS blev brugt til benigne galdeforsnævringer efter levertransplantation ved brug af en transhepatisk tilgang. Den samlede gennemførlighed var 100 %, den samlede kliniske succes inklusive både anastomotiske og ikke-nastomotiske forsnævringer var 75 %. Den kliniske succes var højere ved anastomotiske strikturer (81,25%). Kun ét tilfælde af akut pancreatitis blev observeret.

Baseret på den tilgængelige dokumentation har BDS vist lovende resultater med god stentåbenhed, gennemførlighed, effektivitet og sikkerhedsprofil. Derfor kan BDS repræsentere en ny behandlingsmodalitet og et alternativ til nuværende teknikker til behandling af galdeanastomotiske strikturer med et reduceret antal ERCP'er. Der er dog behov for prospektive sammenlignende data.

Efterforskerne sigter mod at sammenligne brugen af ​​biologisk nedbrydelige stenter med multiple stenting-teknikken ved hjælp af plastikstents til behandling af galdeanastomotiske forsnævringer og at påvise bionedbrydelige stents ikke-underlegenhed samt sikkerhedsprofilen og den tekniske gennemførlighed.