Diabetesbedingte Fußgeschwüre mit Unterdruck-Wundtherapie (DIANE)

Bis zu 34 % der Diabetiker entwickeln im Laufe ihres Lebens ein diabetisches Fußgeschwür (DFU). Etwa ein Drittel der Patienten mit DFU müssen amputiert werden. Die Fünf-Jahres-Mortalität nach einer schweren Amputation der unteren Extremitäten (LEA), definiert als Amputation auf Knöchelhöhe oder darüber aufgrund einer DFU, beträgt 52 % bis 82 %. Die Hauptursache für die hohe Sterblichkeit ist eine Eskalation bereits bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenversagen und eine schlechte Diabetesregulierung. Darüber hinaus leiden viele Amputierte unter sozialer Isolation, Depressionen und einer geringeren Lebensqualität. Im Jahr 2021 wurden in Norwegen 463 Patienten mit Diabetes amputiert. Ungefähr 33 % der diabetesbedingten Kosten stehen im Zusammenhang mit der Behandlung von Fußgeschwüren, der Großteil davon steht im Zusammenhang mit stationären Krankenhauseinweisungen. Daten aus England deuten darauf hin, dass etwa 10 % der Krankenhauseinweisungen von Patienten mit Diabetes entweder zur Behandlung von Geschwüren oder zur Amputation erfolgten. In den Vereinigten Staaten werden jährlich 176 Milliarden US-Dollar für direkte Kosten für die Diabetesversorgung ausgegeben. Ein Drittel dieser Ausgaben entfällt auf die unteren Extremitäten und stellt erhebliche Kosten für die Gesellschaft dar.

Ein diabetisches Fußgeschwür ist schwierig zu behandeln und erfordert langwierige Pflege und oft wiederholtes chirurgisches Débridement, dennoch heilen nur zwei Drittel innerhalb von 12 Monaten ab. Sowohl die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) als auch die Neuropathie sind Risikofaktoren für die Entwicklung chronischer Fußgeschwüre bei Menschen mit DM. Lange Heilungszeiten und einjährige Rezidivraten von über 20 % haben sich in den letzten 20 Jahren trotz Fortschritten in der Wundversorgung und Revaskularisierungstechniken nicht verbessert. Aufgrund der hohen Infektionsprävalenz bei DFU und der damit einhergehenden wirtschaftlichen Belastung ist es unerlässlich, kosteneffiziente und Gliedmaßen schonende Strategien zu entwickeln, um die Belastung durch DFU-Infektionen zu verringern.

Die Unterdruck-Wundtherapie (NPWT), auch als Vacuum Assisted Closing (VAC)-Therapie bekannt, wurde vor zwei Jahrzehnten eingeführt, um den Wundverschluss zu verbessern. NPWT unterstützt die Wundheilung durch die Anwendung von Unterdruck, um entzündliches Exsudat zu reduzieren und die Granulation des Gewebes zu fördern. Es wird häufig zur Behandlung komplexer Wunden eingesetzt, darunter offene Frakturen, Verbrennungen, Druckgeschwüre und diabetische Fußgeschwüre. Die Anwendung der NPWT-Therapie bei chronischen DFUs wird in mehreren klinischen Leitlinien empfohlen, darunter den praktischen Leitlinien der Wound Healing Society und der International Working Group on the Diabetic Foot. Es fehlt jedoch eine umfassende Dokumentation der Wirkung der NPWT-Therapie bei DFU. Kürzlich wurde in mehreren Studien die Rolle der NPWT beim diabetischen Fuß untersucht. Die allgemeine Schlussfolgerung ist, dass die NPWT zwar einen positiven Effekt haben kann, die Studien jedoch methodische Mängel aufweisen und ein hohes Risiko für Verzerrungen aufweisen. Es wird daher noch untersucht, ob DFUs mit NPWT besser heilen als mit konventioneller Wundversorgung.

Die Forscher führten ein internes Qualitätsaudit der Behandlung von DFU in unserer Abteilung durch. Trotz der Befolgung der empfohlenen Verfahren, einschließlich der häufigen Anwendung von NPWT, stellten die Forscher fest, dass Patienten mit DFU längere Krankenhausaufenthalte hatten, sich wiederholten chirurgischen Revisionen unterzogen und immer noch größere chirurgische Eingriffe benötigten. Um diese Komplikationen zu reduzieren, führten die Forscher einen klinischen Weg für Patienten mit DFU ein, um eine priorisierte Versorgung, schnelle Diagnose und Behandlung sicherzustellen. Die Implementierung des klinischen Behandlungspfads reduzierte die Zahl der großen LEAs, die Zahl der chirurgischen Eingriffe und die Dauer der Krankenhausaufenthalte. Ausschlaggebend für das Ergebnis waren eine gezielte und schnelle Diagnose, ein schneller Behandlungsbeginn sowie die interdisziplinäre Zusammenarbeit mit Gefäßchirurgie, Infektionsmedizin und Endokrinologie. Bei diesem neuen Weg wurde die NPWT-Behandlung durch eine Standard-Wundversorgung ersetzt. Allerdings wurden viele verschiedene Variablen gleichzeitig verändert. Es ist daher unklar, ob der Wechsel von der NPWT-Behandlung zur Standard-Wundversorgung das Ergebnis beeinflusst hat. Daher besteht der Zweck dieser Studie darin, die Behandlung von DFUs mit NPWT oder Standard-Wundversorgung im Hinblick auf Amputationen und Mortalität, Wundverschluss, Krankenhausaufenthalt und vom Patienten berichtete Ergebnisse zu vergleichen. Die Studie wird klären, ob die NPWT-Behandlung bei der Behandlung chronischer DFUs hilft oder nicht. Die Ergebnisse werden erhebliche Auswirkungen auf eine große Patientengruppe mit hoher Morbidität und Mortalität haben. Das Projekt wird dazu beitragen, Behandlungsempfehlungen zu definieren, die schwere Komplikationen von DFU, wie etwa LEA und Wundrezidive, reduzieren und die Lebensqualität von Diabetikern verbessern. Im Erfolgsfall wird das Projekt die Krankenhausaufenthalte und die Anzahl chirurgischer Eingriffe reduzieren und so die Gesundheitskosten für die Einrichtung und die Gesellschaft senken. Das Projekt wird neue Erkenntnisse über eine häufig genutzte Intervention (NPWT) gewinnen, deren Indikationen und Grenzen klären und geringwertige Pflegepraktiken identifizieren. Die Ergebnisse werden die klinische Praxis verbessern und können sofort im Gesundheitssystem umgesetzt werden. Eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie wird am Akershus University Hospital durchgeführt. Patienten, die an das Universitätskrankenhaus Akershus überwiesen werden, werden eingeladen und auf ihre Eignung überprüft. Die Chirurgen prüfen die Patienten anhand vorgegebener Einschluss- und Ausschlusskriterien auf ihre Eignung für die Studie und stellen sicher, dass die erforderlichen Untersuchungen (MRT, CT, Röntgen) gemäß Protokoll durchgeführt wurden. Patienten werden zur Teilnahme eingeladen, wenn alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllt sind. Berechtigte Patienten erhalten eine Beurteilung durch einen engagierten Mitarbeiter des Gesundheitswesens, der eine gründliche Beurteilung und eine ausreichende Bedenkzeit für den Patienten gewährleistet. Ein unabhängiger Dritter wird die Einwilligung nach Aufklärung einholen, um unangemessenen Druck zur Teilnahme an der Studie zu vermeiden. Es wird eine informierte schriftliche und mündliche Einwilligung eingeholt. Patienten werden von allen Ärzten rekrutiert, die DFUs in der Einrichtung behandeln. Insgesamt werden 50 Patienten eingeschlossen und randomisiert (25 Patienten in jedem Studienarm).

NPWT-Gruppe: Bei Patienten, die der NPWT zugewiesen werden, wird die NPWT am Ende des Wunddebridements oder der Teilamputation des Fußes im Operationssaal angepasst. Bei der Unterdruck-Wundtherapie handelt es sich um ein geschlossenes, versiegeltes System, das Unterdruck (Saugwirkung) auf die Wundoberfläche ausübt. Eine spezielle Schaumstoffpolsterung wird auf oder in die Wunde gelegt. Ein dünner, klarer Okklusivverband versiegelt die Wunde. Ein Trackpad mit Absaugung ist mit einem Kanister verbunden, um die austretende Flüssigkeit aufzufangen. Für den Unterdruck wird eine spezielle Pumpe eingesetzt. Die intermittierende Absaugung wird aufrechterhalten, indem Saugschläuche vom Wundverband an eine Vakuumpumpe und einen Flüssigabfallsammler angeschlossen werden. Der Standardunterdruck beträgt 125 mmHg. Abhängig von den klinischen Umständen wird der NPWT-Verband alle 3–5 Tage im Operationssaal, am Krankenbett oder in der Ambulanz gewechselt und so schnell wie möglich abgesetzt. Die NPWT kann abgebrochen werden, wenn die Wundsekretion vernachlässigbar ist und gesundes Granulationsgewebe vorhanden ist.

Standard-Wundversorgungsgruppe: Nach gründlichem Debridement der Wunde oder Teilamputation des Fußes werden Verbände angelegt, um den Wundgrund feucht zu halten, die Exsudation der Wunde zu kontrollieren, eine regelmäßige Hautimprägnierung zu vermeiden und die Epithelbildung zu fördern. Bei der Verwendung feuchter Kompressen ist eine tägliche Wundkontrolle und ein Verbandswechsel erforderlich. Ziel ist die sekundäre Heilung der Wunde. Wenn die Wunde nach 2–4 Tagen frei von Nekrose und Eiter ist, wird der Verband durch einen hydrophob beschichteten, bakterien- und pilzbindenden Wundverband (Sorbact®) oder einen antibakteriellen Silberverband (Acticoat Ag 7) ersetzt, um die Wunde abzudecken Bett. Die intakte Haut rund um die Wunde wird mit sterilen Baumwollkompressen oder einem selbsthaftenden Saugverband (Mepore®) abgedeckt. Für beide Gruppen: Per Operation werden Proben von Eiter, Flüssigkeit, Weichgewebe und Knochen (bei Verdacht auf Osteomyelitis) in eine mikrobiologische Kultur geschickt. Nach der Probenahme werden intravenös verabreichte Antibiotika eingeleitet: Ekvacillin, Ciprofloxacin, Clindamycin und Ciprofloxacin für Patienten mit Penicillinallergie. Die Behandlung wird je nach mikrobiologischem Wachstum und Resistenzmustern angepasst. Fuß, Knöchel und Bein sollten bei Ödemen mit Kompressionsstrümpfen oder elastischen Binden behandelt werden. Gemäß der Helsinki-Erklärung können Patienten die Studienteilnahme ohne Angabe von Gründen abbrechen. Der Datenüberwachungsausschuss kann die Nachverfolgung im Falle einer fehlerhaften Registrierung einstellen. Chirurgen können die Teilnahme eines Patienten an der Studie auch beenden, wenn der Patient während der Nachbeobachtungszeit andere schwere Krankheiten entwickelt, die eine Notoperation erforderlich machen.

Rücktritt von Studienteilnehmern: Wenn der Grund für den Rücktritt ein freiwilliger Abbruch durch den Patienten ist, werden für diesen Patienten keine weiteren Daten erhoben. Bereits erhobene Daten bleiben jedoch bestehen. Alle eingeschlossenen Patienten werden im Ablaufdiagramm der Studie berücksichtigt.

Patienten, die aus der Studie ausscheiden, werden entsprechend der etablierten klinischen Praxis betreut und betreut.

Kriterien für LEA (primäres Ergebnis)

• Ausgedehnte plantare feuchte Hautnekrose
• Übermäßige Weichteilnekrose
• Amputation des ersten und zweiten Mittelfußknochens erforderlich
• Amputation von >2 Mittelfußknochen erforderlich
• Unbehandelbarer Gefäßverschluss und Ischämie
• Unbehandelbare Osteomyelitis im Fuß. Unerwünschte Ereignisse
• Definition schwerwiegender unerwünschter Ereignisse
• Tod innerhalb von 30 Tagen postoperativ wahrscheinlich im Zusammenhang mit der DFU
• Schwere Blutungen, die eine akute Wiederbelebung, eine umfangreiche Bluttransfusion oder einen zusätzlichen vaskulären Eingriff zur Blutstillung erforderlich machen.
• Jede erneute Operation innerhalb von 90 Tagen nach der Indexversuchsoperation aufgrund einer tiefen Wundinfektion, Osteomyelitis oder Sepsis
• Lungenembolie (LE)
• Akuter Myokardinfarkt (AMI)
• Postoperatives Organversagen oder Verschlechterung eines bereits bestehenden Organversagens, was eine Organunterstützung oder einen Aufenthalt auf der Intensivstation erforderlich macht.

Unerwünschte Ereignisse werden entsprechend der klinischen Praxis in elektronischen Patientenakten gemeldet. Während des Krankenhausaufenthalts erfasst ein unabhängiger Forschungskoordinator nacheinander Komplikationen und Nebenwirkungen.

Berechnung der Stichprobengröße und statistische Analyse: Diese Studie konzentriert sich auf das primäre Ergebnis (Amputation) bei einer einjährigen Nachuntersuchung zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Für die Leistungsberechnung extrapolierten die Forscher die Daten aus der Einführung des klinischen Pfades. Bei der Durchführung des Pilotprojekts wurden 11 % der LEAs (3 von 27 Patienten) mit Standard-Wundversorgung behandelt, verglichen mit 65 % der LEAs (13 von 20 Patienten), die mit NPWT behandelt wurden. Bei einer konservativen Schätzung gingen die Forscher davon aus, dass es in der NPWT-Gruppe 55 % LEA geben würde, verglichen mit 15 % in der Standard-Wundbehandlungsgruppe. Die ausgewählte statistische Trennschärfe beträgt 80 % und die akzeptierte Fehlerrate vom Typ I beträgt 5 % (β = 0,2, α = 0,05). Unter Berücksichtigung dieser Annahmen und unter Hinzurechnung von 20 % für potenzielle Studienabbrecher und Mortalität vor einem Jahr sind in jeder Gruppe 25 (21+20 %) Patienten erforderlich.

Ein Statistiker, der für die Gruppe blind ist und delabelierte Daten verwendet, analysiert die primären und sekundären Ergebnisse. Ein Studienkoordinator wird die Nebenwirkungen während des Krankenhausaufenthalts und der Nachsorge registrieren. Obwohl es sich bei der Studie um eine streng durchgeführte Studie bezüglich der Routinen zum Ausfüllen der Folgefragebögen handelt, ist mit einem gewissen Verlust bei der Nachuntersuchung zu rechnen. Bei fehlenden Daten wird eine Imputation für die primären und sekundären Endpunkte durchgeführt. Vor der statistischen Auswertung wird die Datenbank für weitere Dateneingaben oder -änderungen gesperrt. Ein separater statistischer Analyseplan (SAP) wird weitere Details zu Imputationsstrategien und den geplanten statistischen Analysen liefern. Der SAP wird vor der Datenbanksperre fertiggestellt, unterzeichnet und datiert und auf ClinicalTrials.gov veröffentlicht.