Ulcere del piede correlate al diabete con terapia a pressione negativa per le ferite (DIANE)

Fino al 34% dei pazienti diabetici svilupperà un’ulcera del piede diabetico (DFU) nel corso della vita. Circa un terzo dei pazienti affetti da DFU subisce un’amputazione. La mortalità a cinque anni dopo l'amputazione maggiore degli arti inferiori (LEA), definita come amputazione a livello della caviglia o superiore causata da una DFU, è del 52% - 82%. La causa principale dell’elevata mortalità è un’escalation di malattie cardiovascolari già accertate, insufficienza renale e una scarsa regolazione del diabete. Inoltre, molti amputati soffrono di isolamento sociale, depressione e qualità della vita inferiore. Nel 2021, in Norvegia sono stati amputati 463 pazienti con diabete. Circa il 33% dei costi legati al diabete sono legati al trattamento delle ulcere del piede, la maggior parte dei quali sono legati ai ricoveri ospedalieri. I dati provenienti dall’Inghilterra suggeriscono che circa il 10% dei ricoveri ospedalieri tra i pazienti con diabete erano dovuti alla cura dell’ulcera o all’amputazione. Negli Stati Uniti, ogni anno vengono spesi 176 miliardi di dollari in costi diretti per la cura del diabete. Un terzo di questa spesa è legato agli arti inferiori e costituisce un costo sostanziale per la società.

Un’ulcera del piede diabetico è difficile da trattare e richiede cure noiose e sbrigliamento chirurgico spesso ripetuto, ma solo i due terzi guariscono entro 12 mesi. Sia la malattia delle arterie periferiche (PAD) che la neuropatia sono fattori di rischio per lo sviluppo di ulcere croniche del piede nelle persone con DM. I lunghi tempi di guarigione e i tassi di recidiva a un anno superiori al 20% non sono migliorati negli ultimi 20 anni nonostante i progressi nella cura delle ferite e nelle tecniche di rivascolarizzazione. L’elevata prevalenza di infezione da DFU e il conseguente onere economico rendono essenziale lo sviluppo di strategie economicamente vantaggiose e salvavita per ridurre il peso dell’infezione da DFU.

La terapia a pressione negativa per le ferite (NPWT), nota anche come terapia con chiusura assistita da vuoto (VAC), è stata introdotta due decenni fa nel tentativo di migliorare la chiusura della ferita. La NPWT favorisce la guarigione delle ferite applicando una pressione subatmosferica per ridurre l'essudato infiammatorio e promuovere il tessuto di granulazione. È ampiamente utilizzato per gestire ferite complesse, comprese fratture aperte, ustioni, ulcere da decubito e ulcere del piede diabetico. L’applicazione della terapia NPWT sulle DFU croniche è raccomandata in diverse linee guida cliniche, comprese le linee guida pratiche della Wound Healing Society e dell’International Working Group on the Diabetic Foot. Tuttavia, manca una documentazione di alto livello sull’effetto della terapia NPWT nel contesto della DFU. Recentemente, diversi studi hanno esaminato il ruolo della NPWT nel piede diabetico. La conclusione generale è che la NPWT può avere un effetto positivo, ma gli studi presentano difetti metodologici e presentano un alto rischio di bias. Si sta quindi ancora determinando se le DFU guariscono meglio con la NPWT rispetto alla cura convenzionale delle ferite.

I ricercatori hanno eseguito un audit di qualità interno del trattamento delle DFU nel nostro dipartimento. Nonostante le procedure raccomandate, incluso l’uso frequente della NPWT, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti con DFU avevano degenze ospedaliere prolungate, erano stati sottoposti a revisioni chirurgiche seriali e necessitavano ancora di LEA maggiori. Nel tentativo di ridurre queste complicanze, i ricercatori hanno introdotto un percorso clinico per i pazienti affetti da DFU per garantire cure prioritarie, diagnosi e trattamento rapidi. L’implementazione del percorso clinico ha ridotto il numero di LEA principali, il numero di procedure chirurgiche e la durata delle degenze ospedaliere. Per il risultato sono stati decisivi una diagnosi rapida e mirata, un rapido inizio del trattamento e la collaborazione interdisciplinare con la chirurgia vascolare, la medicina delle infezioni e l’endocrinologia. In questo nuovo percorso, il trattamento NPWT è stato sostituito con la cura standard delle ferite. Tuttavia, molte variabili diverse sono state modificate contemporaneamente. Non è quindi chiaro se il passaggio dal trattamento NPWT alla cura standard delle ferite abbia influenzato l’esito. Pertanto, lo scopo di questo studio è confrontare il trattamento delle DFU con la NPWT o con la cura standard delle ferite in termini di amputazioni e mortalità, chiusura della ferita, degenza ospedaliera ed esiti riferiti dal paziente. Lo studio chiarirà se il trattamento NPWT aiuta o meno a trattare le DFU croniche. I risultati avranno un impatto significativo su un ampio gruppo di pazienti con elevata morbilità e mortalità. Il progetto aiuterà a definire raccomandazioni terapeutiche che ridurranno le gravi complicanze della DFU, come la LEA e la recidiva della ferita, e miglioreranno la qualità della vita dei pazienti diabetici. In caso di successo, il progetto ridurrà i ricoveri ospedalieri e il numero di interventi chirurgici, riducendo così i costi sanitari per l’istituzione e la società. Il progetto otterrà nuove conoscenze su un intervento di uso frequente (NPWT), ne chiarirà le indicazioni e i limiti e identificherà le pratiche assistenziali di basso valore. I risultati miglioreranno la pratica clinica e potranno essere implementati immediatamente nel sistema sanitario. Uno studio prospettico randomizzato e controllato sarà condotto presso l'ospedale universitario di Akershus. I pazienti indirizzati all'ospedale universitario di Akershus saranno invitati e sottoposti a screening per l'idoneità. I chirurghi esamineranno i pazienti per verificarne l'idoneità in base a criteri di inclusione ed esclusione predeterminati e garantiranno che gli esami necessari (MRI, TC, raggi X) siano stati eseguiti secondo il protocollo. I pazienti sono invitati a partecipare se tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione sono soddisfatti. I pazienti idonei riceveranno una valutazione da parte di un operatore sanitario dedicato, garantendo una valutazione approfondita e un periodo di riflessione sufficiente per il paziente. Una terza parte indipendente otterrà il consenso informato per evitare indebite pressioni per partecipare allo studio. Verrà ottenuto il consenso informato scritto e orale. I pazienti saranno reclutati da tutti i medici che trattano le DFU presso l'istituto. Verranno inclusi e randomizzati un totale di 50 pazienti (25 pazienti in ciascun braccio di studio).

Gruppo NPWT: ai pazienti assegnati alla NPWT verrà applicata la NPWT al termine dello sbrigliamento della ferita o dell'amputazione parziale del piede in sala operatoria. La terapia a pressione negativa è un sistema chiuso e sigillato che applica una pressione negativa (aspirazione) alla superficie della ferita. Una speciale imbottitura in schiuma viene posizionata sopra o all'interno della ferita. Una medicazione sottile, trasparente e occlusiva sigilla la ferita. Un trackpad con aspirazione si collega a un contenitore per raccogliere il fluido di drenaggio. Una pompa speciale viene utilizzata per applicare la pressione negativa. L'aspirazione intermittente viene mantenuta collegando i tubi di aspirazione dalla medicazione alla pompa a vuoto e al raccoglitore dei rifiuti liquidi. La pressione negativa standard è 125 mmHg. A seconda delle circostanze cliniche, la medicazione NPWT viene cambiata ogni 3-5 giorni, in sala operatoria, al letto del paziente o in ambulatorio, e sospesa il prima possibile. La NPWT può essere interrotta quando la secrezione della ferita è trascurabile ed è presente tessuto di granulazione sano.

Gruppo di cura della ferita standard: dopo un accurato sbrigliamento della ferita o un'amputazione parziale del piede, vengono applicate medicazioni per mantenere umida la base della ferita, controllare l'essudazione della ferita, evitare la regolare impregnazione della pelle e promuovere la formazione dell'epitelio. Quando si utilizzano impacchi umidi sono necessari l’ispezione quotidiana della ferita e il cambio della medicazione. L'obiettivo è la guarigione secondaria della ferita. Dopo 2-4 giorni, se la ferita è priva di necrosi e pus, la medicazione viene sostituita con una medicazione per ferite con rivestimento idrofobo che lega batteri e funghi (Sorbact®) o una medicazione antibatterica all'argento (Acticoat Ag 7) per coprire la ferita. letto. La pelle intatta attorno alla ferita viene coperta con impacchi di cotone sterili o con una medicazione assorbente autoaderente (Mepore®). Per entrambi i gruppi: durante l'intervento, i campioni di pus, liquidi, tessuti molli e ossa (quando si sospetta osteomielite) vengono inviati alla coltura microbiologica. Dopo il campionamento, vengono iniziati gli antibiotici per via endovenosa: ekvacillina, ciprofloxacina, clindamicina e ciprofloxacina per i pazienti con allergia alla penicillina. Il trattamento viene adattato in base alla crescita microbiologica e ai modelli di resistenza. Il piede, la caviglia e la gamba devono essere trattati con calze compressive o bendaggi elastici per gli edemi. I pazienti possono interrompere la partecipazione allo studio senza dover fornire alcuna motivazione in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Il comitato di monitoraggio dei dati può interrompere il follow-up in caso di arruolamento errato. I chirurghi possono inoltre interrompere la partecipazione di un paziente allo studio se il paziente sviluppa altre malattie gravi che richiedono un intervento chirurgico d'urgenza durante il periodo di follow-up del paziente.

Ritiro dei partecipanti allo studio: se il motivo del ritiro è l'interruzione volontaria da parte del paziente, non verranno raccolti ulteriori dati per quel paziente. I dati già raccolti verranno comunque conservati. Tutti i pazienti inclusi verranno presi in considerazione nel diagramma di flusso dello studio.

I pazienti che si ritireranno dallo studio saranno curati e seguiti secondo la pratica clinica consolidata.

Criteri per LEA (risultato primario)

• Estesa necrosi cutanea umida plantare
• Necrosi eccessiva dei tessuti molli
• Necessita di amputazione del primo e del secondo metatarso
• Necessita di amputazione di >2 metatarsi
• Occlusione vascolare e ischemia non trattabili
• Osteomielite intrattabile del piede Eventi avversi
• Definizione di eventi avversi gravi
• La morte entro 30 giorni dall'intervento è probabilmente correlata alla DFU
• Emorragia maggiore che richiede rianimazione acuta, trasfusione massiccia di sangue o qualsiasi procedura vascolare aggiuntiva per arrestare l'emorragia.
• Qualsiasi reintervento entro 90 giorni dall'intervento chirurgico di prova indice a causa di infezione profonda della ferita, osteomielite o sepsi
• Embolia polmonare (PE)
• Infarto miocardico acuto (AMI)
• Insufficienza d'organo postoperatoria o peggioramento di insufficienza d'organo preesistente che richiede supporto d'organo o ricovero in terapia intensiva.

Gli eventi avversi verranno riportati nelle cartelle cliniche elettroniche secondo la pratica clinica. Durante la degenza ospedaliera, un coordinatore della ricerca indipendente registrerà consecutivamente le complicanze e gli effetti avversi.

Calcolo della dimensione del campione e analisi statistica: questo studio si concentra sull'esito primario (amputazione) a un anno di follow-up tra i due gruppi di trattamento. Per il calcolo della potenza, i ricercatori hanno estrapolato i dati dall’introduzione del percorso clinico. Durante lo svolgimento del progetto pilota, l'11% delle LEA (3 pazienti su 27) è stato trattato con la cura standard delle ferite, rispetto al 65% delle LEA (13 pazienti su 20) trattate con NPWT. Per una stima conservativa, i ricercatori hanno previsto che ci sarebbe stato il 55% di LEA nel gruppo NPWT rispetto al 15% nel gruppo di trattamento standard delle ferite. La potenza statistica selezionata è dell'80% e il tasso di errore di tipo I accettato è del 5% (β = 0,2, α = 0,05). Considerando questi presupposti e aggiungendo il 20% per potenziali abbandoni e mortalità prima di un anno, sono necessari 25 (21+20%) pazienti in ciascun gruppo.

Uno statistico in cieco rispetto al gruppo che utilizza dati deetichettati analizzerà i risultati primari e secondari. Un coordinatore dello studio registrerà gli effetti avversi durante la degenza ospedaliera e il follow-up. Nonostante uno studio condotto rigorosamente sulle routine per il completamento dei questionari di follow-up, è prevista una certa perdita nel follow-up. Per i dati mancanti, verrà eseguita l'imputazione per i risultati primari e secondari. Prima dell'analisi statistica, il database verrà bloccato per ulteriori inserimenti o modifiche dei dati. Un piano di analisi statistica separato (SAP) fornirà ulteriori dettagli sulle strategie di imputazione e sulle analisi statistiche previste. Il SAP sarà finalizzato, firmato e datato prima del blocco del database e pubblicato su ClinicalTrials.gov.