Celecoxib zur Verhinderung des Fortschreitens des Peutz-Jeghers-Syndroms

Das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist ein seltenes autosomal-dominant vererbtes Syndrom, das durch mukokutane Pigmentierung, mehrere gastrointestinale hamartomatöse Polypen und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen gekennzeichnet ist. Bei Patienten mit PJS treten häufig wiederkehrende Magen-Darm-Polypen auf, deren Anzahl und Größe allmählich zunimmt und wiederholte Behandlungen erforderlich macht. Mit fortschreitender Krankheit sind die meisten Patienten gezwungen, sich mehreren chirurgischen oder endoskopischen Behandlungen zu unterziehen. Bei 60–90 % der Patienten mit PJS entwickeln sich Dünndarmpolypen, und bei 65 % dieser Patienten kommt es zu einer Invagination. Derzeit ist eine bedarfsgesteuerte Operation oder eine geplante endoskopische Polypektomie der Behandlungsstandard für die Behandlung von Dünndarmpolypen, und bei Patienten, die sich einer Erstoperation unterzogen haben, wird innerhalb von 5 Jahren in bis zu 40 % eine erneute Operation durchgeführt. Darüber hinaus entwickeln 8–40 % der Patienten auch bei mehreren endoskopischen Behandlungen Komplikationen im Zusammenhang mit Dünndarmpolypen. Allerdings sind Operationen und endoskopische Behandlungen mit Komplikationen wie Kurzdarmsyndrom, Darmverklebungen, Darmperforationen und -blutungen sowie einer Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden. Diese Probleme führen häufig zu einer verminderten Compliance der Patienten und sogar zu einer Behandlungsresistenz, was das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit erhöht. Da chirurgische und endoskopische Behandlungen das Potenzial für zukünftige Polypen oder extraintestinale Neoplasien nicht vollständig beseitigen, besteht ein ungedeckter medizinischer Bedarf an der Identifizierung und Verwendung pharmakologischer Wirkstoffe zur Verzögerung endoskopischer oder chirurgischer Eingriffe.

Cyclooxygenase (COX) wird im hamartomatösen Polypengewebe von PJS-Individuen überexprimiert, was einen Weg für eine mögliche wirksame Chemoprävention der Polypenbildung und des Polypenwachstums bei PJS darstellen könnte. Celecoxib, ein COX-2-Hemmer, reduziert nachweislich die Polypenlast bei PJS-Modellmäusen um 54 %. Darüber hinaus wurde in der Studie der Behandlungseffekt von Celecoxib bei sechs Patienten mit PJS untersucht, von denen zwei nach sechs Monaten eine Verringerung der Magenpolypenbelastung verzeichneten. Diese Ergebnisse liefern vorläufige Beweise dafür, dass Celecoxib als potenzielle pharmakologische Prophylaxe das Fortschreiten des PJS verzögern kann.

Die Forscher planen die Durchführung einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib. Außerdem werden sie eine Time-to-Event-Analyse mit einem zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt verwenden, um festzustellen, ob Celecoxib die Erkrankung verzögern kann Progression oder Verringerung der Notwendigkeit wichtiger endoskopischer oder chirurgischer Eingriffe bei Patienten mit PJS.