Eine Phase-1-Dosiseskalationsstudie von SLV 154 bei Patienten mit metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen (je nach Krebsart) im Alter ≥ 18 Jahre.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 (siehe Anhang 14.1).

3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines soliden Tumors, wie in den Krankenakten dokumentiert, wobei die Primäranamnese eines der folgenden Elemente umfasst:

   1. Plattenepithelkarzinom im Kopf- oder Halsbereich
   2. NSCLC
   3. SCLC
   4. Brustkrebs (Hinweis: Probanden mit Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positivem Brustkrebs, HER2-positivem Brustkrebs oder TNBC können eingeschlossen werden; Männer mit Brustkrebs können teilnehmen).
   5. Gebärmutterhalskrebs
   6. Endometriumkrebs
   7. Eierstockkrebs (Hinweis: Probanden mit platinresistentem oder platinempfindlichem Eierstockkrebs können eingeschlossen werden).
   8. Urothelkrebs
   9. Sarkom
4. Vorliegen einer metastatischen Erkrankung, die während oder nach einer vorherigen Behandlung fortgeschritten ist.
5. Vorhandensein einer radiologisch messbaren Erkrankung (definiert als das Vorhandensein von ≥1 nicht knöchernen Tumorläsion, die ≥10 mm in der längsten Ausdehnung [≥15 mm in der kürzesten Ausdehnung für Lymphknoten] misst und außerhalb eines früheren Strahlungsfeldes liegt).
6. Vorheriger Erhalt kommerziell erhältlicher Therapien, die für die Krebserkrankung des Patienten indiziert sind und für diese Indikation einen Überlebensvorteil nachgewiesen haben.
7. Teilnahme an der begleitenden ARC-Bildgebungsstudie (Studie SLR 108 01Dx). Hinweis: Wenn die Studie SLR 108-01Dx noch nicht zur Einschreibung im Studienzentrum geöffnet ist oder aus logistischen Gründen nicht verfügbar ist, ist dieses Kriterium nicht anwendbar.

8. Verfügbarkeit von Tumorgewebe aus mindestens einer der folgenden Quellen:

   A. Frische Tumorbiopsie, gewonnen durch eine Kernnadel, Exzisions- oder Inzisionsbiopsie; oder Stanzbiopsie (bei Hauterkrankungen); oder b. Archivprobe aus einer früheren Biopsie. Hinweis: Wenn der Proband am begleitenden Bildgebungsprotokoll (SLR 108-01Dx) teilgenommen hat, kann die als Voraussetzung für die Aufnahme in diese Studie gewonnene Tumorprobe dieses Kriterium für die Aufnahme in diese Studie erfüllen (SLV 154 01Tx).

9. Verfügbarkeit einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) von Brust, Bauch und Becken und/oder Fluordesoxyglucose (FDG)-Positronenemissionstomographie (PET)/CT (falls für den Tumortyp geeignet) (mit PET ab Basis von vom Schädel bis zur Mitte des Oberschenkels, falls durchgeführt) innerhalb von 35 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Hinweis: Für Probanden, die an der diagnostischen ARC-Studie (SLR 108-01Dx) teilnehmen, wird ein im Rahmen der Studie erhaltenes diagnostisches PET/CT mit Kontrastverstärkung als anatomische radiologische Basisuntersuchung für diese Studie verwendet (SLV 154 01Tx).
10. Abschluss aller vorherigen Therapien (einschließlich Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie oder Prüftherapie) zur Behandlung von Krebs ≥ 1 Woche vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments.

11. Angemessenes hämatologisches Profil (Post-Nadir nach einer vorherigen myelosuppressiven Therapie):

    A. ANC ≥1,5 × 109/L (Grad ≤1); und b. Thrombozytenzahl ≥75 × 109/L (Grad ≤1); und c. Hämoglobin ≥8 g/dl (Grad ≤2).

12. Angemessenes Gerinnungsprofil:

    A. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Grad ≤ 1); und b. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (Grad ≤1).

13. Angemessenes Leberprofil:

    A. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3 × ULN (Grad ≤1) (≤5 × ULN [Grad ≤2] für Patienten mit Lebermetastasen); und b. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3 × ULN (Grad ≤1) (≤5 × ULN [Grad ≤2] für Patienten mit Lebermetastasen); und c. Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Grad ≤ 1), sofern es nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht ist.

14. Ausreichende Nierenfunktion:

    A. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFr) >60 ml/min/1,73 m2 (eGFR berechnet gemäß der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021 [Anhang 14.2]).

15. Negative Virusserologie oder angemessene Therapie bei Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B (HBV) und Hepatitis C (HCV):

    1. HIV: Fehlen von Serum-HIV-Antikörpern; oder Abwesenheit des HIV-Virus im Blut durch quantitative Analyse; oder laufende antiretrovirale Therapie gegen HIV für ≥4 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments mit einer HIV-Viruslast im Blut <400 Kopien/ml und einer absoluten CD4-T-Zellzahl im Blut ≥350 Zellen/μl; Und
    2. HBV: Fehlen von Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Serum-Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb); oder Abwesenheit von HBV im Blut durch quantitative Bestimmung; oder Beginn der Vorstudie mit einer supprimierenden Anti-HBV-Therapie, die dazu führt, dass die HBV-Viruslast im Blut unter der Bestimmungsgrenze liegt; Und
    3. HCV: Fehlen von Serum-HCV-Antikörpern; oder Abschluss einer kurativen HCV-Behandlung; oder Abwesenheit von HCV im Blut durch quantitative Analyse; oder eine Anti-HCV-Therapie erhalten und die HCV-Viruslast im Blut unter der Bestimmungsgrenze liegt.

    Hinweis: Siehe Ausschlusskriterium 8, Abschnitt 6.3.9 und Anhang 14.3 für Überlegungen zur Verwendung von CYP3A4-Inhibitoren, die möglicherweise in antiviralen Arzneimitteln enthalten sind.

16. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter ein negativer Serumschwangerschaftstest.
17. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter Bereitschaft zur Anwendung einer vom Protokoll empfohlenen Verhütungsmethode vom Beginn des Screening-Zeitraums bis ≥6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie. Hinweis: Eine weibliche Person gilt als gebärfähig, es sei denn, sie hatte eine Hysterektomie, eine bilaterale Salpingektomie oder eine bilaterale Oophorektomie; eine medizinisch dokumentierte Ovarialinsuffizienz hat (mit Serum-Östradiol- und follikelstimulierendem Hormon [FSH]-Spiegeln im postmenopausalen Bereich des institutionellen Labors und einem negativen Serum- oder Urin-beta-humanen Choriongonadotropin [βHCG]); oder sich in den Wechseljahren befindet (Alter ≥ 50 Jahre mit Amenorrhoe seit ≥ 12 Monaten).
18. Für männliche Probanden, die ein Kind zeugen können und Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben, die keine angemessene Verhütungsmethode anwenden, die Bereitschaft, vom Beginn der Studientherapie bis ≥6 Monate nach der letzten Studiendosis eine vom Protokoll empfohlene Verhütungsmethode anzuwenden Therapie durchzuführen und von Beginn der Studientherapie bis ≥ 12 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis der Studientherapie auf eine Samenspende zu verzichten. Hinweis: Ein männlicher Proband gilt als zeugungsfähig, es sei denn, er hatte eine beidseitige Orchiektomie.
19. Bereitschaft und Fähigkeit des Probanden, geplante Besuche, den Arzneimittelverabreichungsplan, protokollspezifische Labortests, andere Studienverfahren (einschließlich erforderlicher Tumorbiopsien/Aspirationen und/oder Röntgenuntersuchungen) und Studienbeschränkungen einzuhalten.
20. Nachweis einer persönlich unterzeichneten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sich die Person der neoplastischen Natur der Krankheit bewusst ist und über die zu befolgenden Verfahren, den experimentellen Charakter der Therapie, Alternativen, potenzielle Risiken und Beschwerden, potenzielle Vorteile usw. informiert wurde relevante Aspekte der Studienteilnahme.

Ausschlusskriterien:

1. Malignität, die das Zentralnervensystem betrifft, es sei denn, Hirnmetastasen wurden zuvor mit Strahlentherapie behandelt, sind seit ≥4 Wochen stabil und erfordern keine Kortikosteroide. Hinweis: Eine MRT-Untersuchung des Gehirns ist nur bei Patienten mit bekannter oder klinisch vermuteter bösartiger Erkrankung des Zentralnervensystems erforderlich.
2. Vorliegen einer anderen Krebsart mit Krankheitsmanifestationen oder einer Therapie, die sich negativ auf die Sicherheit oder Langlebigkeit des Probanden auswirken, das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen schaffen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
3. Unkontrollierte anhaltende systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion (einschließlich Infektion der oberen Atemwege) zum Zeitpunkt des Beginns der Studientherapie. Hinweis: Personen mit lokalisierten Pilzinfektionen der Haut oder Nägel sind nicht ausgeschlossen. Die Probanden erhalten möglicherweise prophylaktische oder therapeutische Antibiotika, wenn innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Studientherapie kein Fieber auftritt.
4. Signifikantes kardiovaskuläres Ereignis (z. B. Myokardinfarkt, arterielle Thromboembolie, zerebrovaskuläre Thromboembolie) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie; instabile Angina pectoris; symptomatische periphere Gefäßerkrankung; Herzinsuffizienz Grad ≥2; oder unkontrollierte Hypertonie Grad ≥3 (diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg oder systolischer Blutdruck ≥160 mmHg) trotz blutdrucksenkender Therapie.
5. Signifikante Screening-EKG-Anomalien, einschließlich Vorhofflimmern/-flattern, Linksschenkelblock, atrioventrikulärer (AV) Block 2. Grades Typ II, AV-Block 3. Grades, Bradykardie Grad ≥2 oder korrigiertes QT (QTc nach Fridericia [QTcF]) > 480 ms (Note >1).
6. Schwangerschaft oder Stillzeit.
7. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
8. Verwendung eines starken Inhibitors oder Induktors von CYP3A4 oder CYP1A2 (wie in Anhang 14.3 definiert) innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie oder erwarteter Bedarf für die chronische Verwendung eines starken CYP3A4- oder CYP1A2-Inhibitors oder Induktors während Zyklus 1 der Studientherapie.
9. Verwendung eines Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es das QT-Intervall verlängert (wie in Anhang 14.4 definiert), innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments.

11. Bekannte Tumorresistenz oder Unverträglichkeit des Patienten gegenüber einem früheren Exatecan-haltigen Arzneimittel.

12. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen oder bildgebenden klinischen Studie (außer Studie SLR 108 01Dx). Hinweis: Probanden sind nicht davon ausgeschlossen, sich im Anschluss an eine frühere interventionelle Studie oder als Bestandteile einer gleichzeitigen nicht-interventionellen Studie einer Beurteilung zu unterziehen, die Beobachtung, nicht-invasive Diagnoseverfahren oder Probenahmen oder Fragebögen umfasst.

13. Jede Krankheit, jeder medizinische Zustand, jede Funktionsstörung des Organsystems oder jede soziale Situation, einschließlich psychischer Erkrankungen oder Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigen, seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, und sich negativ auf die Fähigkeit des Probanden zur Zusammenarbeit und Teilnahme auswirken in der Studie beeinflussen oder die Interpretation der Studienergebnisse gefährden.