Um estudo de escalonamento de dose de fase 1 de SLV 154 em indivíduos com tumores sólidos metastáticos

Critérios de inclusão:

1. Homens ou mulheres (conforme apropriado para o tipo de câncer) com idade ≥18 anos.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (ver Apêndice 14.1).

3. Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de tumor sólido, conforme documentado em registros médicos com história primária compreendendo um dos seguintes:

   1. Câncer de células escamosas da cabeça ou pescoço
   2. CPNPC
   3. SCLC
   4. Câncer de mama (Nota: Indivíduos com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio e/ou progesterona, câncer de mama HER2 positivo ou TNBC podem ser inscritos; homens com câncer de mama podem participar).
   5. Câncer cervical
   6. Câncer endometrial
   7. Câncer de ovário (Nota: Indivíduos com câncer de ovário resistente ou sensível à platina podem ser inscritos).
   8. Câncer urotelial
   9. Sarcoma
4. Presença de doença metastática que progrediu durante ou após tratamento anterior.
5. Presença de doença mensurável radiograficamente (definida como a presença de ≥1 lesão tumoral não óssea que mede ≥10 mm na dimensão mais longa [≥15 mm na dimensão mais curta para linfonodos] e está fora de qualquer campo de radiação anterior).
6. Recebimento prévio de terapias comercialmente disponíveis que são indicadas para o câncer do sujeito e que demonstraram benefício de sobrevivência para essa indicação.
7. Participação no estudo de imagem ARC complementar (Estudo SLR 108 01Dx). Nota: Se o Estudo SLR 108-01Dx ainda não estiver aberto para inscrições no centro de estudos ou não estiver disponível por motivos logísticos, então este critério não é aplicável.

8. Disponibilidade de tecido tumoral de pelo menos uma das seguintes fontes:

   um. Biópsia de tumor fresco obtida por agulha grossa, biópsia excisional ou incisional; ou biópsia por punch (para doenças cutâneas); ou b. Amostra de arquivo de uma biópsia anterior. Nota: Se o sujeito participou do protocolo de imagem complementar (SLR 108-01Dx), a amostra de tumor obtida como condição para entrada nesse estudo pode satisfazer este critério para entrada neste estudo (SLV 154 01Tx).

9. Disponibilidade de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de tórax, abdômen e pelve e/ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC com fluorodesoxiglicose (FDG) (se apropriado para o tipo de tumor) (com PET da base de do crânio até o meio da coxa, se realizado) dentro de 35 dias antes da administração do medicamento em estudo. Nota: Para indivíduos participantes do estudo diagnóstico ARC (SLR 108-01Dx), um PET/CT diagnóstico com realce de contraste obtido no estudo será usado como exame radiológico anatômico de base para este estudo (SLV 154 01Tx).
10. Conclusão de todas as terapias anteriores (incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia ou terapia experimental) para o tratamento do câncer ≥1 semana antes do início da administração do medicamento em estudo.

11. Perfil hematológico adequado (pós-nadir após qualquer terapia mielossupressora anterior):

    um. CAN ≥1,5 × 109/L (Grau ≤1); e b. Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L (Grau ≤1); e c. Hemoglobina ≥8 g/dL (Grau ≤2).

12. Perfil de coagulação adequado:

    um. Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) (Grau ≤1); e b. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN (Grau ≤1).

13. Perfil hepático adequado:

    um. Alanina aminotransferase sérica (ALT) ≤3 × LSN (Grau ≤1) (≤5 × LSN [Grau ≤2] para indivíduos com metástases hepáticas); e b. Aspartato aminotransferase sérica (AST) ≤3 × LSN (Grau ≤1) (≤5 × LSN [Grau ≤2] para indivíduos com metástases hepáticas); e c. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× LSN (Grau ≤1), a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert.

14. Função renal adequada:

    um. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFr) >60 mL/min/1,73 m2 (TFGe calculada de acordo com a fórmula 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Apêndice 14.2]).

15. Sorologia viral negativa ou terapia adequada para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (HBV) e hepatite C (HCV):

    1. HIV: Ausência de anticorpos séricos HIV; ou ausência do vírus HIV no sangue por ensaio quantitativo; ou terapia antirretroviral em andamento para HIV por ≥4 semanas antes do início da administração do medicamento em estudo com carga viral de HIV no sangue <400 cópias/mL e contagem absoluta de células T CD4 no sangue ≥350 células/μL; e
    2. HBV: Ausência de antígeno sérico de superfície da hepatite B (HBsAg) e anticorpo sérico do núcleo da hepatite B (HBcAb); ou ausência de HBV no sangue por ensaio quantitativo; ou antes do início do estudo da terapia supressiva anti-HBV, resultando em carga viral do HBV no sangue abaixo do limite de quantificação; e
    3. HCV: Ausência de anticorpo sérico contra HCV; ou conclusão do tratamento curativo do HCV; ou ausência de HCV no sangue por ensaio quantitativo; ou recebendo terapia anti-HCV e carga viral sanguínea do HCV abaixo do limite de quantificação.

    Nota: Consulte o Critério de Exclusão 8, Seção 6.3.9 e Apêndice 14.3 para considerações relacionadas ao uso de inibidores do CYP3A4 que podem estar presentes em medicamentos antivirais.

16. Para mulheres com potencial para engravidar, teste sérico de gravidez negativo.
17. Para mulheres com potencial para engravidar, disposição para usar um método contraceptivo recomendado pelo protocolo desde o início do período de triagem até ≥6 meses após a dose final da terapia do estudo. Nota: Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, a menos que tenha sido submetida a histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral; tem insuficiência ovariana clinicamente documentada (com níveis séricos de estradiol e hormônio folículo-estimulante [FSH] dentro da faixa pós-menopausa do laboratório institucional e beta gonadotrofina coriônica humana [βHCG] sérica ou urinária negativa); ou está na menopausa (idade ≥50 anos com amenorreia por ≥12 meses).
18. Para indivíduos do sexo masculino que podem gerar um filho e estão tendo relações sexuais com mulheres com potencial para engravidar que não usam contracepção adequada, disposição para usar um método contraceptivo recomendado pelo protocolo desde o início da terapia do estudo até ≥6 meses após a dose final do estudo terapia e abster-se de doar esperma desde o início da terapia do estudo até ≥12 meses após a administração da dose final da terapia do estudo. Nota: Um sujeito do sexo masculino é considerado capaz de gerar um filho, a menos que tenha sido submetido a uma orquiectomia bilateral.
19. Disposição e capacidade do sujeito para cumprir as visitas agendadas, o plano de administração de medicamentos, testes laboratoriais especificados pelo protocolo, outros procedimentos de estudo (incluindo biópsia/aspirações tumorais necessárias e/ou estudos radiográficos) e restrições de estudo.
20. Evidência de um consentimento informado assinado pessoalmente, indicando que o sujeito está ciente da natureza neoplásica da doença e foi informado dos procedimentos a serem seguidos, da natureza experimental da terapia, alternativas, riscos e desconfortos potenciais, benefícios potenciais e outros aspectos pertinentes da participação no estudo.

Critérios de exclusão:

1. Malignidade envolvendo o sistema nervoso central, a menos que as metástases cerebrais tenham sido previamente tratadas com radioterapia, estejam estáveis ​​por ≥4 semanas e não necessitem de corticosteróides. Nota: A triagem por ressonância magnética do cérebro só é necessária em indivíduos com malignidade do sistema nervoso central conhecida ou clinicamente suspeita.
2. Presença de outro câncer com manifestações de doença ou terapia que possa afetar adversamente a segurança ou longevidade do sujeito, criar o potencial para interações medicamentosas ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo.
3. Infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica contínua não controlada (incluindo infecção do trato respiratório superior) no momento do início da terapia do estudo. Nota: Indivíduos com infecções fúngicas localizadas na pele ou nas unhas não são excluídos. Os indivíduos podem estar recebendo antibióticos profiláticos ou terapêuticos se não houver ocorrência de febre nas 48 horas anteriores ao início da terapia do estudo.
4. Evento cardiovascular significativo (por exemplo, infarto do miocárdio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular) dentro de 4 semanas antes do início da terapia do estudo; angina instável; doença vascular periférica sintomática; Insuficiência cardíaca congestiva grau ≥2; ou hipertensão de grau ≥3 não controlada (pressão arterial diastólica ≥100 mmHg ou pressão arterial sistólica ≥160 mmHg) apesar da terapia anti-hipertensiva.
5. Anormalidades significativas no ECG de triagem, incluindo fibrilação/flutter atrial, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio AV de 3º grau, bradicardia de grau ≥2 ou QT corrigido (QTc por Fridericia [QTcF]) > 480 mseg (Grau >1).
6. Gravidez ou amamentação.
7. Cirurgia de grande porte 4 semanas antes do início da terapia do estudo.
8. Uso de um inibidor ou indutor forte de CYP3A4 ou CYP1A2 (conforme definido no Apêndice 14.3) dentro de 7 dias antes do início da terapia do estudo ou necessidade esperada de uso crônico de um inibidor ou indutor forte de CYP3A4 ou CYP1A2 durante o Ciclo 1 da terapia do estudo.
9. Uso de um medicamento conhecido por prolongar o intervalo QT (conforme definido no Apêndice 14.4) dentro de 7 dias antes do início da administração do medicamento em estudo.

11. Resistência tumoral conhecida ou intolerância a um medicamento anterior contendo exatecano.

12. Participação simultânea em outro ensaio clínico terapêutico ou de imagem (diferente do Estudo SLR 108 01Dx). Nota: Os indivíduos não estão impedidos de se submeter a avaliações envolvendo observação, procedimentos diagnósticos não invasivos ou amostragem, ou questionários como acompanhamento de um estudo intervencionista anterior ou como componentes de um estudo não intervencionista simultâneo.

13. Qualquer doença, condição médica, disfunção de sistema orgânico ou situação social, incluindo doença mental ou abuso de substâncias, considerada pelo investigador como passível de interferir na capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado, afetar adversamente a capacidade do sujeito de cooperar e participar no estudo ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo.