Un estudio de fase 1 de aumento de dosis de SLV 154 en sujetos con tumores sólidos metastásicos

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres (según corresponda al tipo de cáncer) de edad ≥18 años.
2. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 (consulte el Apéndice 14.1).

3. Diagnóstico de tumor sólido confirmado histológica o citológicamente según lo documentado en registros médicos con antecedentes primarios que comprendan uno de los siguientes:

   1. Cáncer de células escamosas de cabeza o cuello.
   2. NSCLC
   3. SCLC
   4. Cáncer de mama (Nota: se pueden inscribir sujetos con cáncer de mama con receptor de estrógeno y/o progesterona positivo, cáncer de mama HER2 positivo o TNBC; pueden participar hombres con cáncer de mama).
   5. cáncer de cuello uterino
   6. cáncer de endometrio
   7. Cáncer de ovario (Nota: se pueden inscribir sujetos con cáncer de ovario resistente al platino o sensible al platino).
   8. Cáncer urotelial
   9. Sarcoma
4. Presencia de enfermedad metastásica que haya progresado durante o después de un tratamiento previo.
5. Presencia de enfermedad medible radiográficamente (definida como la presencia de ≥1 lesión tumoral no ósea que mide ≥10 mm en su dimensión más larga [≥15 mm en su dimensión más corta para los ganglios linfáticos] y está fuera de cualquier campo de radiación previo).
6. Recepción previa de terapias disponibles comercialmente que estén indicadas para el cáncer del sujeto y que hayan demostrado un beneficio de supervivencia para esa indicación.
7. Participación en el estudio complementario de imágenes ARC (Estudio SLR 108 01Dx). Nota: Si el Estudio SLR 108-01Dx aún no está abierto para inscripciones en el centro de estudios o no está disponible por razones logísticas, entonces este criterio no es aplicable.

8. Disponibilidad de tejido tumoral de al menos una de las siguientes fuentes:

   a. Biopsia de tumor fresco obtenida mediante biopsia con aguja gruesa, por escisión o por incisión; o biopsia por punción (para enfermedades cutáneas); o b. Muestra de archivo de una biopsia anterior. Nota: Si el sujeto participó en el protocolo de imágenes complementario (SLR 108-01Dx), la muestra de tumor obtenida como condición para ingresar a ese estudio puede satisfacer este criterio para ingresar a este estudio (SLV 154 01Tx).

9. Disponibilidad de tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) de tórax, abdomen y pelvis, y/o tomografía por emisión de positrones (PET)/CT con fluorodesoxiglucosa (FDG) (si es apropiado para el tipo de tumor) (con PET de la base de desde el cráneo hasta la mitad del muslo, si se realiza) dentro de los 35 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Nota: Para los sujetos que participan en el estudio de diagnóstico ARC (SLR 108-01Dx), se utilizará una PET/CT de diagnóstico con realce de contraste obtenida dentro del estudio como examen radiológico anatómico inicial para este estudio (SLV 154 01Tx).
10. Finalización de toda la terapia previa (incluida cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia o terapia en investigación) para el tratamiento del cáncer ≥1 semana antes del inicio de la administración del fármaco del estudio.

11. Perfil hematológico adecuado (posterior al nadir después de cualquier tratamiento mielosupresor previo):

    a. RAN ≥1,5 × 109/L (Grado ≤1); y b. Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L (Grado ≤1); y c. Hemoglobina ≥8 g/dL (Grado ≤2).

12. Perfil de coagulación adecuado:

    a. Relación normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​× límite superior de lo normal (LSN) (Grado ≤1); y b. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN (Grado ≤1).

13. Perfil hepático adecuado:

    a. Alanina aminotransferasa sérica (ALT) ≤3 × LSN (Grado ≤1) (≤5 × LSN [Grado ≤2] para sujetos con metástasis hepáticas); y b. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) ≤3 × LSN (Grado ≤1) (≤5 × LSN [Grado ≤2] para sujetos con metástasis hepáticas); y c. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× LSN (Grado ≤1) a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert.

14. Función renal adecuada:

    a. Tasa de filtración glomerular estimada (FGe) >60 ml/min/1,73 m2 (eGFR calculado según la fórmula de la Colaboración sobre epidemiología de la enfermedad renal crónica [CKD-EPI] de 2021 [Apéndice 14.2]).

15. Serología viral negativa o terapia adecuada para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis B (VHB) y la hepatitis C (VHC):

    1. VIH: Ausencia de anticuerpos séricos contra el VIH; o ausencia del virus VIH en la sangre mediante ensayo cuantitativo; o terapia antirretroviral en curso para el VIH durante ≥4 semanas antes del inicio de la administración del fármaco del estudio con una carga viral del VIH en sangre <400 copias/ml y un recuento absoluto de células T CD4 en sangre ≥350 células/μL; y
    2. VHB: ausencia del antígeno de superficie de la hepatitis B en suero (HBsAg) y del anticuerpo del núcleo de la hepatitis B en suero (HBcAb); o ausencia de VHB en la sangre mediante ensayo cuantitativo; o inicio previo al estudio de una terapia supresora contra el VHB que dé como resultado una carga viral del VHB en sangre por debajo del límite de cuantificación; y
    3. VHC: Ausencia de anticuerpos séricos contra el VHC; o finalización del tratamiento curativo contra el VHC; o ausencia de VHC en la sangre mediante ensayo cuantitativo; o recibir terapia anti-VHC y carga viral del VHC en sangre por debajo del límite de cuantificación.

    Nota: Consulte el Criterio de exclusión 8, la Sección 6.3.9 y el Apéndice 14.3 para conocer las consideraciones relacionadas con el uso de inhibidores de CYP3A4 que pueden estar presentes en los medicamentos antivirales.

16. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero negativa.
17. Para mujeres en edad fértil, disposición a utilizar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde el inicio del período de selección hasta ≥6 meses después de la dosis final de la terapia del estudio. Nota: Se considera que una mujer está en edad fértil a menos que se haya sometido a una histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral; tiene insuficiencia ovárica médicamente documentada (con niveles séricos de estradiol y hormona estimulante del folículo [FSH] dentro del rango posmenopáusico del laboratorio institucional y una beta gonadotropina coriónica humana [βHCG] en suero u orina negativa); o es menopáusica (edad ≥50 años con amenorrea durante ≥12 meses).
18. Para sujetos masculinos que pueden engendrar un hijo y que tienen relaciones sexuales con mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados, disposición a utilizar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde el inicio de la terapia del estudio hasta ≥6 meses después de la dosis final del estudio. terapia y abstenerse de donar esperma desde el inicio de la terapia del estudio hasta ≥12 meses después de la administración de la dosis final de la terapia del estudio. Nota: Se considera que un sujeto masculino puede engendrar un hijo a menos que se haya sometido a una orquiectomía bilateral.
19. Voluntad y capacidad del sujeto para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del medicamento, las pruebas de laboratorio especificadas por el protocolo, otros procedimientos del estudio (incluidas las biopsias/aspiraciones tumorales requeridas y/o estudios radiográficos) y las restricciones del estudio.
20. Evidencia de un consentimiento informado firmado personalmente que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental de la terapia, alternativas, riesgos e incomodidades potenciales, beneficios potenciales y otros. aspectos pertinentes de la participación en el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Neoplasia maligna que afecta al sistema nervioso central, a menos que las metástasis cerebrales hayan sido tratadas previamente con radioterapia, hayan permanecido estables durante ≥4 semanas y no requieran corticosteroides. Nota: La detección por resonancia magnética del cerebro solo se requiere en sujetos con malignidad del sistema nervioso central conocida o clínicamente sospechada.
2. Presencia de otro cáncer con manifestaciones de enfermedad o terapia que podrían afectar negativamente la seguridad o la longevidad del sujeto, crear la posibilidad de interacciones entre medicamentos o comprometer la interpretación de los resultados del estudio.
3. Infección bacteriana, fúngica o viral sistémica continua no controlada (incluida la infección del tracto respiratorio superior) en el momento del inicio de la terapia del estudio. Nota: No se excluyen los sujetos con infecciones fúngicas localizadas en la piel o las uñas. Los sujetos pueden recibir antibióticos profilácticos o terapéuticos si no presentan fiebre dentro de las 48 horas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
4. Evento cardiovascular significativo (p. ej., infarto de miocardio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio; angina inestable; enfermedad vascular periférica sintomática; Insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥2; o hipertensión de grado ≥3 no controlada (presión arterial diastólica ≥100 mmHg o presión arterial sistólica ≥160 mmHg) a pesar del tratamiento antihipertensivo.
5. Anomalías significativas en el ECG de detección, que incluyen fibrilación/aleteo auricular, bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo AV de tercer grado, bradicardia de grado ≥2 o QT corregido (QTc de Fridericia [QTcF]) > 480 ms (grado >1).
6. Embarazo o lactancia.
7. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
8. Uso de un inhibidor o inductor potente de CYP3A4 o CYP1A2 (como se define en el Apéndice 14.3) dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del estudio o requerimiento esperado para el uso crónico de un inhibidor o inductor potente de CYP3A4 o CYP1A2 durante el Ciclo 1 de la terapia del estudio.
9. Uso de un medicamento que se sabe que prolonga el intervalo QT (como se define en el Apéndice 14.4) dentro de los 7 días anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.

11.Resistencia tumoral conocida o intolerancia del sujeto a un fármaco previo que contiene exatecán.

12. Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico o de imágenes (que no sea el Estudio SLR 108 01Dx). Nota: No se excluye que los sujetos se sometan a evaluaciones que impliquen observación, procedimientos de diagnóstico no invasivos o muestreo, o cuestionarios como seguimiento de un estudio intervencionista previo o como componentes de un estudio no intervencionista concurrente.

13. Cualquier enfermedad, condición médica, disfunción del sistema orgánico o situación social, incluida la enfermedad mental o el abuso de sustancias, que el investigador considere que puede interferir con la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado, afectar negativamente la capacidad del sujeto para cooperar y participar. en el estudio, o comprometer la interpretación de los resultados del estudio.