Uno studio di fase 1 con incremento della dose di SLV 154 in soggetti con tumori solidi metastatici

Criteri di inclusione:

1. Uomini o donne (a seconda del tipo di cancro) di età ≥ 18 anni.
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (vedere Appendice 14.1).

3. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore solido come documentato nelle cartelle cliniche con l'anamnesi primaria comprendente uno dei seguenti:

   1. Cancro a cellule squamose della testa o del collo
   2. NSCLC
   3. SCLC
   4. Cancro al seno (Nota: possono essere arruolati soggetti con cancro al seno positivo per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone, cancro al seno HER2-positivo o TNBC; possono partecipare uomini con cancro al seno).
   5. Cancro cervicale
   6. Cancro endometriale
   7. Cancro ovarico (Nota: possono essere arruolati soggetti con cancro ovarico platino-resistente o platino-sensibile).
   8. Cancro uroteliale
   9. Sarcoma
4. Presenza di malattia metastatica che è progredita durante o dopo il trattamento precedente.
5. Presenza di malattia misurabile radiograficamente (definita come la presenza di ≥1 lesione tumorale non ossea che misura ≥10 mm nella dimensione più lunga [≥15 mm nella dimensione più corta per i linfonodi] ed è al di fuori di qualsiasi campo di radiazione precedente).
6. Ricezione precedente di terapie disponibili in commercio indicate per il cancro del soggetto e che hanno dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza per tale indicazione.
7. Partecipazione allo studio associato di imaging ARC (Studio SLR 108 01Dx). Nota: se lo studio SLR 108-01Dx non è ancora aperto per l'iscrizione presso il centro studi o non è disponibile per motivi logistici, questo criterio non è applicabile.

8. Disponibilità di tessuto tumorale da almeno una delle seguenti fonti:

   UN. Biopsia tumorale fresca ottenuta mediante ago centrale, biopsia escissionale o incisionale; o biopsia punch (per malattie cutanee); o b. Campione d'archivio da una biopsia precedente. Nota: se il soggetto ha partecipato al protocollo di imaging complementare (SLR 108-01Dx), il campione di tumore ottenuto come condizione per l'ingresso in quello studio può soddisfare questo criterio per l'ingresso in questo studio (SLV 154 01Tx).

9. Disponibilità di tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) del torace, dell'addome e della pelvi e/o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC con fluorodesossiglucosio (FDG) (se appropriata per il tipo di tumore) (con PET dalla base di dal cranio alla metà della coscia, se eseguita) entro 35 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Nota: per i soggetti che partecipano allo studio diagnostico ARC (SLR 108-01Dx), una PET/TC diagnostica con ottimizzazione del contrasto ottenuta nell'ambito dello studio verrà utilizzata come esame radiologico anatomico di base per questo studio (SLV 154 01Tx).
10. Completamento di tutta la terapia precedente (inclusa chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia o terapia sperimentale) per il trattamento del cancro ≥1 settimana prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.

11. Profilo ematologico adeguato (post-nadir dopo qualsiasi precedente terapia mielosoppressiva):

    UN. ANC ≥1,5 × 109/L (grado ≤1); e b. Conta piastrinica ≥75 × 109/L (grado ≤1); e c. Emoglobina ≥ 8 g/dl (grado ≤ 2).

12. Profilo di coagulazione adeguato:

    UN. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) (grado ≤1); e b. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (grado ≤1).

13. Profilo epatico adeguato:

    UN. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) ≤3 × ULN (grado ≤1) (≤5 × ULN [grado ≤2] per soggetti con metastasi epatiche); e b. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) ≤3 × ULN (grado ≤1) (≤5 × ULN [grado ≤2] per soggetti con metastasi epatiche); e c. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​× ULN (grado ≤1) a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert.

14. Funzionalità renale adeguata:

    UN. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFr) >60 mL/min/1,73 m2 (eGFR calcolato secondo la formula 2021 della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Appendice 14.2]).

15. Sierologia virale negativa o terapia adeguata per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (HBV) ed epatite C (HCV):

    1. HIV: assenza di anticorpi sierici HIV; o assenza del virus HIV nel sangue mediante analisi quantitativa; o terapia antiretrovirale in corso per l'HIV per ≥4 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio con carica virale dell'HIV nel sangue <400 copie/ml e conta assoluta di cellule T CD4 nel sangue ≥350 cellule/μL; E
    2. HBV: assenza dell'antigene di superficie dell'epatite B nel siero (HBsAg) e dell'anticorpo core dell'epatite B nel siero (HBcAb); o assenza di HBV nel sangue mediante dosaggio quantitativo; o inizio prima dello studio di una terapia soppressiva anti-HBV con conseguente carica virale dell'HBV nel sangue inferiore al limite di quantificazione; E
    3. HCV: assenza di anticorpi anti-HCV nel siero; o completamento del trattamento curativo contro l'HCV; o assenza di HCV nel sangue mediante dosaggio quantitativo; o in terapia anti-HCV e carica virale dell'HCV nel sangue inferiore al limite di quantificazione.

    Nota: vedere il Criterio di esclusione 8, Sezione 6.3.9 e Appendice 14.3 per considerazioni relative all'uso degli inibitori del CYP3A4 che possono essere presenti nei farmaci antivirali.

16. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, test di gravidanza su siero negativo.
17. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo dall'inizio del periodo di screening fino a ≥ 6 mesi dopo la dose finale della terapia in studio. Nota: un soggetto di sesso femminile è considerato potenzialmente fertile a meno che non sia stato sottoposto a isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale; ha un'insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico (con livelli sierici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante [FSH] entro l'intervallo postmenopausale del laboratorio istituzionale e beta gonadotropina corionica umana [βHCG] nel siero o nelle urine negativo); o è in menopausa (età ≥ 50 anni con amenorrea per ≥ 12 mesi).
18. Per i soggetti di sesso maschile che possono generare un figlio e che hanno rapporti con donne in età fertile che non utilizzano un'adeguata contraccezione, disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo dall'inizio della terapia in studio fino a ≥ 6 mesi dopo la dose finale dello studio terapia e ad astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio della terapia in studio fino a ≥ 12 mesi dopo la somministrazione della dose finale della terapia in studio. Nota: un soggetto maschio è considerato idoneo a generare un figlio a meno che non abbia subito un'orchiectomia bilaterale.
19. Disponibilità e capacità del soggetto di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio specificati nel protocollo, altre procedure di studio (incluse biopsie/aspirazioni tumorali richieste e/o studi radiografici) e restrizioni dello studio.
20. Evidenza di un consenso informato firmato personalmente indicante che il soggetto è consapevole della natura neoplastica della malattia ed è stato informato sulle procedure da seguire, sulla natura sperimentale della terapia, sulle alternative, sui potenziali rischi e disagi, sui potenziali benefici e altro aspetti pertinenti della partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Tumori maligni che coinvolgono il sistema nervoso centrale a meno che le metastasi cerebrali non siano state precedentemente trattate con radioterapia, siano stabili per ≥4 settimane e non richiedano corticosteroidi. Nota: lo screening MRI del cervello è richiesto solo nei soggetti con tumori maligni del sistema nervoso centrale noti o clinicamente sospettati.
2. Presenza di un altro tumore con manifestazioni patologiche o terapia che potrebbero influire negativamente sulla sicurezza o sulla longevità del soggetto, creare il potenziale per interazioni farmacologiche o compromettere l'interpretazione dei risultati dello studio.
3. Infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso non controllata (compresa l'infezione del tratto respiratorio superiore) al momento dell'inizio della terapia in studio. Nota: non sono esclusi i soggetti con infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie. I soggetti potrebbero ricevere antibiotici profilattici o terapeutici se non si verifica febbre entro 48 ore prima dell'inizio della terapia in studio.
4. Evento cardiovascolare significativo (ad es. infarto del miocardio, tromboembolia arteriosa, tromboembolia cerebrovascolare) entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio; angina instabile; malattia vascolare periferica sintomatica; Insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 2; o ipertensione non controllata di Grado ≥ 3 (pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg o pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg) nonostante la terapia antipertensiva.
5. Anomalie significative dell'ECG allo screening, inclusi fibrillazione/flutter atriale, blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco AV di 3° grado, bradicardia di grado ≥ 2 o QT corretto (QTc di Fridericia [QTcF]) > 480 msec (Grado >1).
6. Gravidanza o allattamento.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.
8. Uso di un potente inibitore o induttore del CYP3A4 o CYP1A2 (come definito nell'Appendice 14.3) entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio o necessità prevista di uso cronico di un potente inibitore o induttore del CYP3A4 o CYP1A2 durante il Ciclo 1 della terapia in studio.
9. Uso di un farmaco noto per prolungare l'intervallo QT (come definito nell'Appendice 14.4) entro 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.

11. Resistenza tumorale nota o intolleranza del soggetto a un precedente farmaco contenente exatecan.

12.Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico o di imaging (diverso dallo Studio SLR 108 01Dx). Nota: ai soggetti non è precluso sottoporsi a valutazioni che coinvolgono osservazione, procedure diagnostiche non invasive o campionamento, o questionari come follow-up di uno studio interventistico precedente o come componenti di uno studio non interventistico concomitante.

13. Qualsiasi malattia, condizione medica, disfunzione del sistema d'organo o situazione sociale, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, ritenuta dallo sperimentatore probabile che interferisca con la capacità di un soggetto di fornire il consenso informato, influenzi negativamente la capacità del soggetto di cooperare e partecipare nello studio o compromettere l’interpretazione dei risultati dello studio.