Een fase 1 dosis-escalatiestudie van SLV 154 bij proefpersonen met gemetastaseerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen (afhankelijk van het type kanker) in de leeftijd ≥18 jaar.
2. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 of 2 (zie bijlage 14.1).

3. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een solide tumor zoals gedocumenteerd in medische dossiers, waarbij de primaire anamnese een van de volgende omvat:

   1. Plaveiselcelkanker van het hoofd of de nek
   2. NSCLC
   3. SCLC
   4. Borstkanker (Opmerking: proefpersonen met oestrogeen- en/of progesteronreceptor-positieve borstkanker, HER2-positieve borstkanker of TNBC kunnen worden ingeschreven; mannen met borstkanker kunnen deelnemen).
   5. Baarmoederhalskanker
   6. Endometriumkanker
   7. Eierstokkanker (Opmerking: proefpersonen met platina-resistente of platina-gevoelige eierstokkanker kunnen worden ingeschreven).
   8. Urotheliale kanker
   9. Sarcoom
4. Aanwezigheid van gemetastaseerde ziekte die is verergerd tijdens of na eerdere behandeling.
5. Aanwezigheid van radiografisch meetbare ziekte (gedefinieerd als de aanwezigheid van ≥1 niet-ossale tumorlaesie die ≥10 mm meet in de langste afmeting [≥15 mm in de kortste afmeting voor lymfeklieren] en die zich buiten enig eerder stralingsveld bevindt).
6. Voorafgaande ontvangst van in de handel verkrijgbare therapieën die geïndiceerd zijn voor de kanker van de patiënt en waarvan overlevingsvoordeel voor die indicatie is aangetoond.
7. Deelname aan het begeleidende ARC-beeldvormingsonderzoek (studie SLR 108 01Dx). Let op: Als Studie SLR 108-01Dx nog niet openstaat voor inschrijving bij het studiecentrum of om logistieke redenen niet beschikbaar is, dan is dit criterium niet van toepassing.

8. Beschikbaarheid van tumorweefsel uit ten minste één van de volgende bronnen:

   A. Verse tumorbiopsie verkregen door een kernnaald, excisie- of incisiebiopsie; of punchbiopsie (voor huidziekten); of b. Archiefmonster van een eerdere biopsie. Opmerking: Als de proefpersoon heeft deelgenomen aan het begeleidende beeldvormingsprotocol (SLR 108-01Dx), kan het tumormonster dat is verkregen als voorwaarde voor deelname aan dat onderzoek voldoen aan dit criterium voor deelname aan dit onderzoek (SLV 154 01Tx).

9. Beschikbaarheid van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van borst, buik en bekken, en/of fluorodeoxyglucose (FDG) positronemissietomografie (PET)/CT (indien geschikt voor het tumortype) (met PET vanaf de basis van van de schedel tot het midden van de dij, indien uitgevoerd) binnen 35 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Voor proefpersonen die deelnemen aan het diagnostische ARC-onderzoek (SLR 108-01Dx), zal een diagnostische PET/CT met contrastverbetering verkregen binnen het onderzoek worden gebruikt als het anatomische radiologische basisonderzoek voor dit onderzoek (SLV 154 01Tx).
10. Voltooiing van alle eerdere therapieën (inclusief chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie of onderzoekstherapie) voor de behandeling van kanker ≥1 week vóór aanvang van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Adequaat hematologisch profiel (post-nadir na een eerdere myelosuppressieve therapie):

    A. ANC ≥1,5 × 109/L (graad ≤1); en b. Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/l (graad ≤1); en c. Hemoglobine ≥8 g/dl (graad ≤2).

12. Adequaat stollingsprofiel:

    A. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) (graad ≤1); en b. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (graad ≤1).

13. Adequaat leverprofiel:

    A. Serumalanineaminotransferase (ALAT) ≤3 x ULN (graad ≤1) (≤5 x ULN [graad ≤2] voor proefpersonen met levermetastasen); en b. Serumaspartaataminotransferase (ASAT) ≤3 x ULN (graad ≤1) (≤5 x ULN [graad ≤2] voor proefpersonen met levermetastasen); en c. Serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN (graad ≤1), tenzij verhoogd als gevolg van het Gilbert-syndroom.

14. Voldoende nierfunctie:

    A. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFr) >60 ml/min/1,73 m2 (eGFR berekend volgens de 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-formule [Bijlage 14.2]).

15. Negatieve virale serologie of adequate therapie voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B (HBV) en hepatitis C (HCV):

    1. HIV: afwezigheid van serum-HIV-antilichamen; of afwezigheid van HIV-virus in het bloed door kwantitatieve analyse; of doorlopende antiretrovirale therapie voor HIV gedurende ≥4 weken vóór aanvang van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel met een HIV-virale lading in het bloed <400 kopieën/ml en een absoluut aantal CD4 T-cellen in het bloed ≥350 cellen/μL; En
    2. HBV: afwezigheid van serumhepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en serumhepatitis B-kernantilichaam (HBcAb); of afwezigheid van HBV in het bloed door kwantitatieve analyse; of het vooraf starten van een suppressieve anti-HBV-therapie, resulterend in een HBV-virale lading in het bloed onder de kwantificeringslimiet; En
    3. HCV: afwezigheid van serum-HCV-antilichaam; of voltooiing van een curatieve HCV-behandeling; of afwezigheid van HCV in het bloed door kwantitatieve analyse; of het ontvangen van anti-HCV-therapie en de HCV-virale lading in het bloed ligt onder de kwantificeringslimiet.

    Opmerking: Zie uitsluitingscriterium 8, paragraaf 6.3.9 en bijlage 14.3 voor overwegingen met betrekking tot het gebruik van CYP3A4-remmers die mogelijk aanwezig zijn in antivirale geneesmiddelen.

16. Voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, een negatieve serumzwangerschapstest.
17. Voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, de bereidheid om een ​​door het protocol aanbevolen anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het begin van de screeningperiode tot ≥6 maanden na de laatste dosis van de onderzoekstherapie. Opmerking: Van een vrouwelijke proefpersoon wordt aangenomen dat zij zwanger kan worden, tenzij zij een hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; medisch gedocumenteerd ovariumfalen heeft (met serumestradiol- en follikelstimulerend hormoon [FSH]-waarden binnen het postmenopauzale bereik van het institutionele laboratorium en een negatief serum of urine-bèta-humaan choriongonadotrofine [βHCG]); of in de menopauze is (leeftijd ≥50 jaar met amenorroe gedurende ≥12 maanden).
18. Voor mannelijke proefpersonen die een kind kunnen verwekken en gemeenschap hebben met vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen adequate anticonceptie gebruiken, de bereidheid om een ​​door het protocol aanbevolen anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het begin van de onderzoekstherapie tot ≥6 maanden na de laatste dosis van het onderzoek therapie en om af te zien van spermadonatie vanaf het begin van de onderzoekstherapie tot ≥12 maanden na toediening van de laatste dosis van de onderzoekstherapie. Opmerking: Een mannelijke proefpersoon wordt geacht in staat te zijn een kind te verwekken, tenzij hij een bilaterale orchiectomie heeft ondergaan.
19. Bereidheid en vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan geplande bezoeken, het medicijntoedieningsplan, in het protocol gespecificeerde laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures (inclusief vereiste tumorbiopsie/-aspiraties en/of radiografische onderzoeken) en onderzoeksbeperkingen.
20. Bewijs van een persoonlijk ondertekende geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de proefpersoon op de hoogte is van de neoplastische aard van de ziekte en op de hoogte is gesteld van de te volgen procedures, het experimentele karakter van de therapie, alternatieven, potentiële risico's en ongemakken, potentiële voordelen en andere relevante aspecten van studiedeelname.

Uitsluitingscriteria:

1. Maligniteit waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is, tenzij hersenmetastasen eerder zijn behandeld met radiotherapie, ≥ 4 weken stabiel zijn geweest en geen corticosteroïden nodig hebben. Opmerking: Screening-MRI van de hersenen is alleen vereist bij personen met bekende of klinisch vermoede maligniteit van het centrale zenuwstelsel.
2. Aanwezigheid van een andere vorm van kanker met ziekteverschijnselen of therapie die de veiligheid of levensduur van de proefpersoon nadelig kunnen beïnvloeden, de kans op geneesmiddelinteracties kunnen creëren of de interpretatie van onderzoeksresultaten in gevaar kunnen brengen.
3. Ongecontroleerde, aanhoudende systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie (waaronder infectie van de bovenste luchtwegen) op het moment van aanvang van de onderzoekstherapie. Let op: Personen met plaatselijke schimmelinfecties van huid of nagels zijn niet uitgesloten. Proefpersonen kunnen profylactische of therapeutische antibiotica krijgen als er binnen 48 uur vóór aanvang van de onderzoekstherapie geen koorts optreedt.
4. Significante cardiovasculaire gebeurtenis (bijv. myocardinfarct, arteriële trombo-embolie, cerebrovasculaire trombo-embolie) binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoekstherapie; onstabiele angina; symptomatische perifere vasculaire ziekte; Graad ≥2 congestief hartfalen; of ongecontroleerde hypertensie graad ≥3 (diastolische bloeddruk ≥100 mmHg of systolische bloeddruk ≥160 mmHg) ondanks antihypertensieve therapie.
5. Significante screening-ECG-afwijkingen, waaronder atriumfibrilleren/fladderen, linkerbundeltakblok, 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II, 3e graads AV-blok, bradycardie graad ≥ 2 of gecorrigeerde QT (QTc door Fridericia [QTcF]) > 480 msec (graad >1).
6. Zwangerschap of borstvoeding.
7. Grote operatie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoekstherapie.
8. Gebruik van een sterke remmer of inductor van CYP3A4 of CYP1A2 (zoals gedefinieerd in bijlage 14.3) binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie of verwachte behoefte aan chronisch gebruik van een sterke remmer of inductor van CYP3A4 of CYP1A2 tijdens cyclus 1 van de onderzoekstherapie.
9. Gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het het QT-interval verlengt (zoals gedefinieerd in bijlage 14.4) binnen 7 dagen vóór aanvang van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Bekende tumorresistentie of intolerantie van de patiënt voor een eerder exatecan-bevattend geneesmiddel.

12. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch of beeldvormend klinisch onderzoek (anders dan onderzoek SLR 108 01Dx). Opmerking: Het is proefpersonen niet uitgesloten van het ondergaan van evaluaties waarbij observatie, niet-invasieve diagnostische procedures of bemonstering betrokken zijn, of vragenlijsten als vervolg op een eerder interventioneel onderzoek of als onderdeel van een gelijktijdig niet-interventioneel onderzoek.

13. Elke ziekte, medische aandoening, disfunctie van het orgaansysteem of sociale situatie, inclusief psychische aandoeningen of middelenmisbruik, die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk het vermogen van een proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven zal belemmeren, en een negatief effect zullen hebben op het vermogen van de proefpersoon om samen te werken en deel te nemen in het onderzoek, of de interpretatie van de onderzoeksresultaten in gevaar brengen.