Исследование фазы 1 повышения дозы SLV 154 у субъектов с метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины (в зависимости от типа рака) в возрасте ≥18 лет.
2. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (см. Приложение 14.1).

3. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидной опухоли, зафиксированный в медицинской документации, с первичным анамнезом, включающим одно из следующего:

   1. Плоскоклеточный рак головы или шеи
   2. НМРЛ
   3. СКЛК
   4. Рак молочной железы (Примечание: в исследование могут быть включены пациенты с эстроген- и/или прогестерон-положительным раком молочной железы, HER2-положительным раком молочной железы или TNBC; в исследовании могут участвовать мужчины с раком молочной железы).
   5. Рак шейки матки
   6. Рак эндометрия
   7. Рак яичников (Примечание: в исследование могут быть включены пациенты с платинорезистентным или платиночувствительным раком яичников).
   8. Уротелиальный рак
   9. Саркома
4. Наличие метастатического заболевания, которое прогрессировало во время или после предыдущего лечения.
5. Наличие заболевания, поддающегося рентгенологическому измерению (определяемого как наличие ≥1 некостного опухолевого поражения размером ≥10 мм в самом длинном измерении [≥15 мм в самом коротком измерении для лимфатических узлов] и находящегося за пределами любого предшествующего поля облучения).
6. Предварительное получение коммерчески доступных методов лечения, показанных для лечения рака у субъекта и продемонстрировавших улучшение выживаемости по этому показанию.
7. Участие в сопутствующем исследовании изображений ARC (исследование SLR 108 01Dx). Примечание. Если исследование SLR 108-01Dx еще не открыто для регистрации в учебном центре или недоступно по логистическим причинам, то этот критерий неприменим.

8. Наличие опухолевой ткани хотя бы из одного из следующих источников:

   а. Биопсия свежей опухоли, полученная с помощью основной иглы, эксцизионной или инцизионной биопсии; или пункционная биопсия (при кожных заболеваниях); или б. Архивный образец предыдущей биопсии. Примечание. Если субъект участвовал в протоколе сопутствующей визуализации (SLR 108-01Dx), образец опухоли, полученный в качестве условия для участия в этом исследовании, может соответствовать этому критерию для участия в этом исследовании (SLV 154 01Tx).

9. Наличие компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) грудной клетки, брюшной полости и таза и/или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ с фтордезоксиглюкозой (ФДГ) (при необходимости для типа опухоли) (с ПЭТ на основе от черепа до середины бедра, если оно проводится) в течение 35 дней до введения исследуемого препарата. Примечание. Для субъектов, участвующих в диагностическом исследовании ARC (SLR 108-01Dx), диагностическая ПЭТ/КТ с контрастным усилением, полученная в рамках исследования, будет использоваться в качестве базового анатомического радиологического исследования для этого исследования (SLV 154 01Tx).
10. Завершение всей предыдущей терапии (включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию или исследовательскую терапию) для лечения рака за ≥1 неделю до начала приема исследуемого препарата.

11. Адекватный гематологический профиль (после надира после любой предшествующей миелосупрессивной терапии):

    а. АНК ≥1,5 × 109/л (степень ≤1); и б. Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л (степень ≤1); и в. Гемоглобин ≥8 г/дл (степень ≤2).

12. Адекватный профиль коагуляции:

    а. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) (степень ≤1); и б. Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН (степень ≤1).

13. Адекватный печеночный профиль:

    а. Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 × ВГН (степень ≤1) (≤5 × ВГН [степень ≤2] для субъектов с метастазами в печени); и б. Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 × ВГН (степень ≤1) (≤5 × ВГН [степень ≤2] для субъектов с метастазами в печени); и в. Сывороточный билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (степень ≤1), если только он не повышен из-за синдрома Жильбера.

14. Адекватная функция почек:

    а. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКр) >60 мл/мин/1,73 м2 (рСКФ рассчитана по формуле Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек 2021 года [CKD-EPI] [Приложение 14.2]).

15. Отрицательный вирусный серологический результат или адекватная терапия инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом B (HBV) и гепатитом C (HCV):

    1. ВИЧ: отсутствие сывороточных антител к ВИЧ; или отсутствие вируса ВИЧ в крови по данным количественного анализа; или продолжающаяся антиретровирусная терапия ВИЧ в течение ≥4 недель до начала приема исследуемого препарата при вирусной нагрузке ВИЧ в крови <400 копий/мл и абсолютном количестве CD4 Т-клеток в крови ≥350 клеток/мкл; и
    2. ВГВ: отсутствие поверхностного антигена гепатита В в сыворотке крови (HBsAg) и коровых антител против гепатита В в сыворотке крови (HBcAb); или отсутствие HBV в крови по данным количественного анализа; или предварительное начало супрессивной терапии против ВГВ, приводящее к снижению вирусной нагрузки ВГВ в крови ниже предела количественного определения; и
    3. ВГС: отсутствие сывороточных антител к ВГС; или завершение радикального лечения ВГС; или отсутствие ВГС в крови по данным количественного анализа; или получают анти-ВГС-терапию и вирусная нагрузка ВГС в крови ниже предела количественного определения.

    Примечание. Рекомендации по использованию ингибиторов CYP3A4, которые могут присутствовать в противовирусных препаратах, см. в Критерии исключения 8, раздел 6.3.9 и приложении 14.3.

16. Для женщин детородного возраста – отрицательный сывороточный тест на беременность.
17. Для женщин с детородным потенциалом готовность использовать метод контрацепции, рекомендованный протоколом, с начала периода скрининга до ≥6 месяцев после приема последней дозы исследуемой терапии. Примечание. Считается, что женщина имеет детородный потенциал, если ей не была проведена гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия; имеет документально подтвержденную недостаточность яичников (уровни эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке крови находятся в пределах институционального лабораторного диапазона постменопаузы и отрицательный результат на бета-хорионический гонадотропин человека в сыворотке или моче [βХГЧ]); или наступает менопауза (возраст ≥50 лет с аменореей в течение ≥12 месяцев).
18. Для субъектов мужского пола, которые могут стать отцом ребенка и вступают в половую связь с женщинами детородного потенциала, которые не используют адекватную контрацепцию, готовность использовать метод контрацепции, рекомендованный протоколом, с начала исследуемой терапии до истечения ≥6 месяцев после последней дозы исследования. терапии и воздерживаться от донорства спермы с начала исследуемой терапии до истечения ≥12 месяцев после приема последней дозы исследуемой терапии. Примечание. Мужчина считается способным стать отцом ребенка, если ему не была проведена двусторонняя орхиэктомия.
19. Готовность и способность субъекта соблюдать запланированные посещения, план введения лекарственного средства, лабораторные тесты, предусмотренные протоколом, другие процедуры исследования (включая необходимую биопсию/аспирацию опухоли и/или рентгенографические исследования), а также ограничения исследования.
20. Свидетельство подписанного лично информированного согласия, указывающего, что субъект осведомлен о неопластической природе заболевания и был проинформирован о процедурах, которым необходимо следовать, экспериментальном характере терапии, альтернативах, потенциальных рисках и дискомфортах, потенциальных преимуществах и других соответствующие аспекты участия в исследовании.

Критерии исключения:

1. Злокачественные новообразования, поражающие центральную нервную систему, за исключением случаев, когда метастазы в головной мозг ранее лечились лучевой терапией, стабильны в течение ≥4 недель и не требуют применения кортикостероидов. Примечание. Скрининговая МРТ головного мозга необходима только пациентам с известными или клинически подозреваемыми злокачественными новообразованиями центральной нервной системы.
2. Наличие другого рака с проявлениями заболевания или терапией, которая может отрицательно повлиять на безопасность или продолжительность жизни субъекта, создать вероятность лекарственного взаимодействия или поставить под угрозу интерпретацию результатов исследования.
3. Неконтролируемая продолжающаяся системная бактериальная, грибковая или вирусная инфекция (включая инфекцию верхних дыхательных путей) на момент начала исследуемой терапии. Примечание. Не исключаются субъекты с локализованными грибковыми инфекциями кожи или ногтей. Субъекты могут получать профилактические или терапевтические антибиотики, если в течение 48 часов до начала исследуемой терапии не возникает лихорадки.
4. Значительное сердечно-сосудистое событие (например, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия, цереброваскулярная тромбоэмболия) в течение 4 недель до начала исследуемой терапии; нестабильная стенокардия; симптоматическое заболевание периферических сосудов; Застойная сердечная недостаточность ≥2 степени; или неконтролируемая гипертензия ≥3 степени (диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст.), несмотря на антигипертензивную терапию.
5. Значительные отклонения ЭКГ при скрининге, включая фибрилляцию/трепетание предсердий, блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени II типа, АВ-блокаду 3-й степени, брадикардию ≥2 степени или коррекцию интервала QT (QTc по Fridericia [QTcF]) > 480 мс (степень >1).
6. Беременность или кормление грудью.
7. Масштабное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемой терапии.
8. Использование сильного ингибитора или индуктора CYP3A4 или CYP1A2 (как определено в Приложении 14.3) в течение 7 дней до начала исследуемой терапии или ожидаемой необходимости постоянного применения сильного ингибитора или индуктора CYP3A4 или CYP1A2 во время цикла 1 исследуемой терапии.
9. Использование препарата, который, как известно, удлиняет интервал QT (как определено в Приложении 14.4) в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата.

11. Известная резистентность опухоли или непереносимость препарата к ранее применявшемуся препарату, содержащему экзатекан.

12. Одновременное участие в другом терапевтическом или визуализирующем клиническом исследовании (кроме исследования SLR 108 01Dx). Примечание. Субъектам не запрещается проходить обследования, включающие наблюдение, неинвазивные диагностические процедуры или отбор проб, а также анкетирование в качестве продолжения предыдущего интервенционного исследования или в качестве компонентов параллельного неинтервенционного исследования.

13. Любое заболевание, состояние здоровья, дисфункция системы органов или социальная ситуация, включая психическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами, которые, по мнению исследователя, могут помешать субъекту дать информированное согласие, отрицательно влияют на способность субъекта сотрудничать и участвовать. в исследовании или поставить под угрозу интерпретацию результатов исследования.